陈新月教授：慢乙肝HBsAg清除的稳定性与患者远期预后分析
2019-07-07 10:00
编者按 ：临床治愈，即乙型肝炎表面抗原（HBsAg）清除是当前慢性乙型肝炎（慢乙肝）防治指南推荐的抗HBV治疗的理想终点。近日，首都医科大学附属北京佑安医院陈新月教授团队一篇题为“Durability of Interferon-induced Hepatitis B Surface Antigen Seroclearance”的研究报告在Clinical Gastroenterology and Hepatology 杂志发表。《国际肝病》特此邀请陈教授介绍研究发现，并分享慢乙肝个体化治疗体会及临床治愈策略。
研究简介：
虽然目前HBsAg清除已经作为抗病毒治疗可追求的目标，但稳定性如何、长期预后如何？相关报道罕见。有一些关于HBsAg清除后的复发报道，但因均为小样本或回顾性研究，并且HBsAg清除人群的来源不同，如自发清除、经核苷（酸）类似物治疗或基于干扰素治疗，所以复发率差异很大（2.6%～30.8%），需要可供研究的大样本人群来进一步明确HBsAg清除的持久性。陈教授所在中心采用个体化治疗策略已使400多例患者获得HBsAg清除，其中238例知情同意自愿加入长期随访，为研究提供了宝贵的数据。基于这些背景，陈教授团队开展此次前瞻性长期随访研究，探究追求临床治愈的价值[1]。截至文章发表时，238例患者接受平均160周的随访，失访率仅为8.5%。
一、基于干扰素治疗的慢乙肝患者获得HBsAg清除后可维持停药后持久应答
该研究阐述了HBsAg清除的稳定性及与远期预后的相关性，结果比较令人满意。干扰素（包括普通IFN及Peg-IFN，后者占85%）治疗获得的HBsAg清除稳定性在该研究中得到了数据支持：累积复发率9.66%，其中有两例HBV DNA阳性患者在随后的6～9个月内转为阴性且随访至五年后一直保持阴性，所以实际复发率仅为6.7%。而且判断是否复发依据非常严格的定义。
最为重要的一项结果是：在对患者长期预后的随访中，包括监测生化学、血清学、病毒学、AFP、B超和Fibroscan检查，截至文章发表时没有一例进展为肝硬化或者肝癌。“应该说，我们追求的临床治愈目标和终极目标与改善预后是相关的，因此临床上追求临床治愈是非常有价值的。”当然，陈教授也表示，入组患者比较年轻（平均年龄为30多岁）且最长随访时间为八年，据此认为患者不发生肝硬化或肝癌为时过早，仍需要继续随访。
陈教授表示，该研究中采用的“复发”定义非常严格：在治疗停止后的随访期间，4～8周的间隔内至少两次检测到HBsAg阳性（＜0.05 IU/mL为转阴，≥0.05 IU/mL为阳性）和/或HBV DNA阳性（＜20 IU/mL为阴性，≥20 IU/mL为阳性）。所以，研究得出的复发率结果比较可靠。
此外，关于HBsAg清除后的“稳定性”评估，该研究提出了不同的观点，建议随访时间延长至52周。陈教授表示，稳定性的高与低，除与检测的手段有关外，还与评估的时间点有关。在这项研究中，26周内，仅有两例复发（复发率0.84%），大部分复发在第一年随访内出现，52周内共有13例复发，占复发人数的72.2%（13/18），建议确定HBsAg转阴/转换后是否复发的随访节点应以1年为限。
该研究还有一些新的发现。以往认为，HBsAg转阴后的复发一定是表现为HBsAg阳性或者HBsAg阳性的同时伴有HBV DNA阳性，但这项研究却发现在HBsAg阴性、抗-HBs高水平的情况下，也可以出现HBV DNA阳性。即对复发的定义有了更新和重新认识，而且对后者的机制作了探讨，与HBV S区出现了变异有关。
此外，研究还分析了复发相关的影响因素。HBeAg阳性慢乙肝容易复发，其中核苷（酸）类似物（NA）耐药患者是转阴后复发的高危人群。停药点的HBV RNA阳性可能也是HBsAg复发的预测因素，20例未复发的患者均未检测到HBV RNA，而12例复发患者中有7例检测到HBV RNA。
二、基于干扰素的治疗方案可为我国慢乙肝患者提供更多的临床治愈机会
陈教授团队的这项研究结果再次肯定了含IFN方案对于我国现阶段乙肝治疗的重要性，为我国慢乙肝患者提供了更多的临床治愈机会。陈教授认为，以上研究结果对于临床诊疗有一定的参考意义：
第一，IFN治疗获得的HBsAg清除具有很好的稳定性，增强了追求乙肝临床治愈的信心。
第二，基于影响临床复发的因素分析，提出了临床需要重点关注的人群，如HBeAg阳性、NA耐药的人群。
第三，实现临床治愈后需要定期随访，该研究提出一年为随访点和安全点，即治疗后至少需要随访一年才能确定其稳定性。随访的密度建议：一年内，应每三个月左右随访一次；一年到三年复发明显降低，可以半年至一年随访一次；三年以后，复发概率很低，可以每年随访一次。
第四，基于新复发类型，建议重新定义“复发”，将“HBsAg阳性或者HBsAg阳性伴HBV DNA阳性”修改为“HBsAg阳性和/或HBV DNA阳性”。
第五，建议完善乙肝临床治愈的定义。病毒学抑制、肝功能正常、HBsAg转换、组织学正常是目前临床治愈的标准，但实际上还缺乏对HBeAg的要求。HBsAg转阴的HBeAg阳性患者容易出现复发，所以在实现HBsAg转阴之后，临床定义可能还要更严谨。
第六，肯定了追求临床治愈的价值。该研究中，HBsAg清除患者的远期预后比较好。“虽然我们还要进一步地去观察，但我想这些发现可能对中国乙肝追求临床治愈有一定的实际意义。”
三、适合追求临床治愈的人群及IFN治疗策略
既然IFN可以实现临床治愈，而且复发率低，那么哪些人群适合追求临床治愈呢？陈教授认为，目前主要是NA经治患者和非活动性HBsAg携带者这两类人群的HBsAg清除率比较高，部分初治高选择人群也能够实现临床治愈。
⑴NA经治人群：宁琴教授团队的OSST研究[2-3]和任红教授团队的NEW SWITCH研究[4]都做了这方面的探索，在NA治疗后，实现HBV DNA阴性、HBeAg低水平甚至转阴基础上，再进一步追求HBeAg转阴、HBsAg转阴。“我觉得经治患者，尤其是NA经治患者的优势人群是争取HBsAg转阴比较合适的人群。”
⑵非活动性携带人群：北京地坛医院谢尧教授做了相关的研究[5]，HBsAg＜100 IU/mL和HBV DNA＜100 IU/mL患者接受72周IFN治疗的HBsAg清除率可达到65%。陈教授团队也进行了相关开放性前瞻性队列研究[6]，纳入更为难治的非活动性携带者（HBsAg＜1000 IU/mL和HBV DNA＜2000 IU/mL），给予48～96周IFN治疗，HBsAg清除率为44.7%。“我们可以根据12周HBsAg下降是否能＞0.3log10IU/mL和转氨酶水平划分优势人群、预测清除率，如果均为阳性预测，则清除率可以达到80%。”
不同研究采用的“优势人群”定义可能不同，但并不矛盾，目前看来都是对IFN反应好或者HBsAg比较低的人群。关于预测，除以往的节点分析外，陈教授团队还提出了区间分析[7]，例如48周时HBsAg＜1000 IU/mL人群，进一步划分为＜10 IU/mL、10～100 IU/mL和100～1000 IU/mL三个区间的人群，可以发现HBsAg水平越低的区间患者越容易获得转阴，“将节点变成区间分析，可使得预测更精准”。
至于临床治愈的治疗策略，陈教授建议采用基于IFN的个体化治疗，即以NA为基础分阶段使用IFN，如IFN序贯或联合、单药延长或联合延长。无论是OSST研究、NEW SWITCH研究，还是谢尧教授的研究和陈教授的研究，HBsAg清除都离不开IFN，特别是Peg-IFN的作用。“我想在现阶段新药没出来之前，Peg-IFN明显要比NA在HBsAg清除上有更多的优势。”
结语：
临床治愈（HBsAg清除）目标与抗病毒治疗改善患者预后的终极目标保持一致，值得我国慢乙肝治疗继续追求。含IFN方案治疗可使优势人群实现临床治愈，且HBsAg清除在停药后的长期随访中具有很好的稳定性。所以，基于IFN的个体化治疗是现阶段慢乙肝治疗的重要策略。
2019-07-07 10:00
编者按 ：临床治愈，即乙型肝炎表面抗原（HBsAg）清除是当前慢性乙型肝炎（慢乙肝）防治指南推荐的抗HBV治疗的理想终点。近日，首都医科大学附属北京佑安医院陈新月教授团队一篇题为“Durability of Interferon-induced Hepatitis B Surface Antigen Seroclearance”的研究报告在Clinical Gastroenterology and Hepatology 杂志发表。《国际肝病》特此邀请陈教授介绍研究发现，并分享慢乙肝个体化治疗体会及临床治愈策略。
研究简介：
虽然目前HBsAg清除已经作为抗病毒治疗可追求的目标，但稳定性如何、长期预后如何？相关报道罕见。有一些关于HBsAg清除后的复发报道，但因均为小样本或回顾性研究，并且HBsAg清除人群的来源不同，如自发清除、经核苷（酸）类似物治疗或基于干扰素治疗，所以复发率差异很大（2.6%～30.8%），需要可供研究的大样本人群来进一步明确HBsAg清除的持久性。陈教授所在中心采用个体化治疗策略已使400多例患者获得HBsAg清除，其中238例知情同意自愿加入长期随访，为研究提供了宝贵的数据。基于这些背景，陈教授团队开展此次前瞻性长期随访研究，探究追求临床治愈的价值[1]。截至文章发表时，238例患者接受平均160周的随访，失访率仅为8.5%。
一、基于干扰素治疗的慢乙肝患者获得HBsAg清除后可维持停药后持久应答
该研究阐述了HBsAg清除的稳定性及与远期预后的相关性，结果比较令人满意。干扰素（包括普通IFN及Peg-IFN，后者占85%）治疗获得的HBsAg清除稳定性在该研究中得到了数据支持：累积复发率9.66%，其中有两例HBV DNA阳性患者在随后的6～9个月内转为阴性且随访至五年后一直保持阴性，所以实际复发率仅为6.7%。而且判断是否复发依据非常严格的定义。
最为重要的一项结果是：在对患者长期预后的随访中，包括监测生化学、血清学、病毒学、AFP、B超和Fibroscan检查，截至文章发表时没有一例进展为肝硬化或者肝癌。“应该说，我们追求的临床治愈目标和终极目标与改善预后是相关的，因此临床上追求临床治愈是非常有价值的。”当然，陈教授也表示，入组患者比较年轻（平均年龄为30多岁）且最长随访时间为八年，据此认为患者不发生肝硬化或肝癌为时过早，仍需要继续随访。
陈教授表示，该研究中采用的“复发”定义非常严格：在治疗停止后的随访期间，4～8周的间隔内至少两次检测到HBsAg阳性（＜0.05 IU/mL为转阴，≥0.05 IU/mL为阳性）和/或HBV DNA阳性（＜20 IU/mL为阴性，≥20 IU/mL为阳性）。所以，研究得出的复发率结果比较可靠。
此外，关于HBsAg清除后的“稳定性”评估，该研究提出了不同的观点，建议随访时间延长至52周。陈教授表示，稳定性的高与低，除与检测的手段有关外，还与评估的时间点有关。在这项研究中，26周内，仅有两例复发（复发率0.84%），大部分复发在第一年随访内出现，52周内共有13例复发，占复发人数的72.2%（13/18），建议确定HBsAg转阴/转换后是否复发的随访节点应以1年为限。
该研究还有一些新的发现。以往认为，HBsAg转阴后的复发一定是表现为HBsAg阳性或者HBsAg阳性的同时伴有HBV DNA阳性，但这项研究却发现在HBsAg阴性、抗-HBs高水平的情况下，也可以出现HBV DNA阳性。即对复发的定义有了更新和重新认识，而且对后者的机制作了探讨，与HBV S区出现了变异有关。
此外，研究还分析了复发相关的影响因素。HBeAg阳性慢乙肝容易复发，其中核苷（酸）类似物（NA）耐药患者是转阴后复发的高危人群。停药点的HBV RNA阳性可能也是HBsAg复发的预测因素，20例未复发的患者均未检测到HBV RNA，而12例复发患者中有7例检测到HBV RNA。
二、基于干扰素的治疗方案可为我国慢乙肝患者提供更多的临床治愈机会
陈教授团队的这项研究结果再次肯定了含IFN方案对于我国现阶段乙肝治疗的重要性，为我国慢乙肝患者提供了更多的临床治愈机会。陈教授认为，以上研究结果对于临床诊疗有一定的参考意义：
第一，IFN治疗获得的HBsAg清除具有很好的稳定性，增强了追求乙肝临床治愈的信心。
第二，基于影响临床复发的因素分析，提出了临床需要重点关注的人群，如HBeAg阳性、NA耐药的人群。
第三，实现临床治愈后需要定期随访，该研究提出一年为随访点和安全点，即治疗后至少需要随访一年才能确定其稳定性。随访的密度建议：一年内，应每三个月左右随访一次；一年到三年复发明显降低，可以半年至一年随访一次；三年以后，复发概率很低，可以每年随访一次。
第四，基于新复发类型，建议重新定义“复发”，将“HBsAg阳性或者HBsAg阳性伴HBV DNA阳性”修改为“HBsAg阳性和/或HBV DNA阳性”。
第五，建议完善乙肝临床治愈的定义。病毒学抑制、肝功能正常、HBsAg转换、组织学正常是目前临床治愈的标准，但实际上还缺乏对HBeAg的要求。HBsAg转阴的HBeAg阳性患者容易出现复发，所以在实现HBsAg转阴之后，临床定义可能还要更严谨。
第六，肯定了追求临床治愈的价值。该研究中，HBsAg清除患者的远期预后比较好。“虽然我们还要进一步地去观察，但我想这些发现可能对中国乙肝追求临床治愈有一定的实际意义。”
三、适合追求临床治愈的人群及IFN治疗策略
既然IFN可以实现临床治愈，而且复发率低，那么哪些人群适合追求临床治愈呢？陈教授认为，目前主要是NA经治患者和非活动性HBsAg携带者这两类人群的HBsAg清除率比较高，部分初治高选择人群也能够实现临床治愈。
⑴NA经治人群：宁琴教授团队的OSST研究[2-3]和任红教授团队的NEW SWITCH研究[4]都做了这方面的探索，在NA治疗后，实现HBV DNA阴性、HBeAg低水平甚至转阴基础上，再进一步追求HBeAg转阴、HBsAg转阴。“我觉得经治患者，尤其是NA经治患者的优势人群是争取HBsAg转阴比较合适的人群。”
⑵非活动性携带人群：北京地坛医院谢尧教授做了相关的研究[5]，HBsAg＜100 IU/mL和HBV DNA＜100 IU/mL患者接受72周IFN治疗的HBsAg清除率可达到65%。陈教授团队也进行了相关开放性前瞻性队列研究[6]，纳入更为难治的非活动性携带者（HBsAg＜1000 IU/mL和HBV DNA＜2000 IU/mL），给予48～96周IFN治疗，HBsAg清除率为44.7%。“我们可以根据12周HBsAg下降是否能＞0.3log10IU/mL和转氨酶水平划分优势人群、预测清除率，如果均为阳性预测，则清除率可以达到80%。”
不同研究采用的“优势人群”定义可能不同，但并不矛盾，目前看来都是对IFN反应好或者HBsAg比较低的人群。关于预测，除以往的节点分析外，陈教授团队还提出了区间分析[7]，例如48周时HBsAg＜1000 IU/mL人群，进一步划分为＜10 IU/mL、10～100 IU/mL和100～1000 IU/mL三个区间的人群，可以发现HBsAg水平越低的区间患者越容易获得转阴，“将节点变成区间分析，可使得预测更精准”。
至于临床治愈的治疗策略，陈教授建议采用基于IFN的个体化治疗，即以NA为基础分阶段使用IFN，如IFN序贯或联合、单药延长或联合延长。无论是OSST研究、NEW SWITCH研究，还是谢尧教授的研究和陈教授的研究，HBsAg清除都离不开IFN，特别是Peg-IFN的作用。“我想在现阶段新药没出来之前，Peg-IFN明显要比NA在HBsAg清除上有更多的优势。”
结语：
临床治愈（HBsAg清除）目标与抗病毒治疗改善患者预后的终极目标保持一致，值得我国慢乙肝治疗继续追求。含IFN方案治疗可使优势人群实现临床治愈，且HBsAg清除在停药后的长期随访中具有很好的稳定性。所以，基于IFN的个体化治疗是现阶段慢乙肝治疗的重要策略。
