【耐药专栏】NIX-TB试验中利奈唑胺的临床药代动力学和毒效动力学
原创 结核帮 JIEHEBANG 结核帮 前天
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本期“耐药专栏”与大家分享NIX-TB试验中利奈唑胺的临床药代动力学和毒效动力学，本期点评专家为北京市结核病胸部肿瘤研究所陆宇主任。
背景
FDA于2019年8月批准了BPaL方案，即高剂量利奈唑胺（LZD）、PA-824和贝达喹啉联合用于治疗广泛耐药结核病（XDR-TB）。LZD也是WHO推荐治疗耐药结核病的首选药物之一。LZD的使用与显著的毒副作用相关，但现有数据对指导其最佳剂量和最佳临床实践非常有限。
作为NiX-TB研究(6个月BPaL方案)的一部分，研究者开展了药代动力学(PK)-毒效动力学模型和模拟，以量化LZD的药代动力学与其毒性作用的相关性。
方法
88名患者起始LZD剂量均为1200mg/d（BID或QD），研究者可进行剂量调整，以管理其毒性作用。根据PK模型来预测考虑个体给药史的LZD药代动力学特征，并与安全性特征相关联。延迟的PK/毒性反应模型来描述其对血小板（PLT）和血红蛋白（Hb）的抑制。比例优势模型描述了不同时间、不同程度周围神经病变（PN）的发生率。最终模型用于模拟和比较1200 mg/d LZD以及替代给药方案（每周监测Hb，根据第4周Hb下降程度来决定是否调整LZD的剂量，如第4周Hb较基线下降超过10%，则剂量调整为600 mg/d）的PK和安全性结果。
结果
LZD的PK采用具有非线性清除的二室模型描述。在1200 mg QD和600 mg BID时，其PK呈轻微的非线性，稳态平均浓度为11和9.8 mg/L。Hb和PLT抑制，及PN均与LZD 的PK显著相关（p<0.001）。当LZD的浓度高于7.7mg/L时，Hb合成受到很大的抑制，与大约40%的受试者报告贫血一致。模拟结果表明，发生严重贫血的中位时间为9周，与LZD血药浓度谷值（0.56）相比，基线和第4周的Hb值可能可以更好地预测严重贫血（ROC AUC=0.91）的发生。
第4周Hb水平较基线降低10%以上对预测严重贫血具有最大的敏感性和特异性，降低剂量至600 mg QD可预防65%的严重贫血病例。对于PN，模拟显示大多数患者在剂量降低或停药后3个月发生逆转，更积极的剂量调整有利于缩短其持续时间。显著的LZD药代动力学/血小板效应较小，这个结果与仅有6%的受试者报告血小板减少症是一致的。
结论
QD和BID给药具有相当的毒性。周围神经病变是可逆的，第4周Hb水平可用于指导早期剂量调整以预防贫血。
预测和预防严重贫血病例的管理策略
图A. 预测严重贫血(按照微生物和感染性疾病的毒性分级[DMID]，定义为3级及以上的贫血[Hb <8 g/dl])的管理策略建议
图B. 利奈唑胺1200 mg QD 6个月模拟的血红蛋白特征(左); 根据贫血毒性事件对LZD起始剂量1200 mg QD进行管理的策略(右)。蓝色实线代表典型患者（500次模拟的中位数），阴影区域代表90%的预测区间。红色虚线代表2级毒性事件阈值(Hb< 9.5 mg/L)，红色实线代表3级毒性事件阈值(Hb< 8 mg/L)
点评专家：陆宇
医学博士，研究员，博士生导师。
现就职北京市结核病胸部肿瘤研究所，任药物学研究室主任。
化学治疗是结核病防控的重要手段，使用高效、低毒的抗结核药物是保证治疗成功的关键。NiX-TB研究(6个月BPaL方案) 在有效性、安全性方面显示出理想的前景,美国FDA于2019年8月批准了BPaL方案治疗XDR-TB或无法耐受治疗/疗效欠佳的MDR-TB患者。
Marjorie Imperia等人在《NIX-TB试验中利奈唑胺的临床药代动力学和毒效动力学》中，开展了药代动力学(PK)-毒效动力学模型和模拟，以量化LZD的药代动力学与其毒性作用的相关性。88名患者起始LZD剂量均为1200mg/d（BID或QD），研究者可进行剂量调整。根据PK模型来预测考虑个体给药史的LZD药代动力学特征，并与安全性特征相关联。结果表明QD和BID给药具有相当的毒性，周围神经病变是可逆的，第4周Hb水平可用于指导早期剂量调整以预防贫血。并提出了预测和预防严重贫血病例的管理策略。
本人认为此篇论文给我们带来如下提示：
1.药代动力学/药效学（PK/PD）、药代动力学/毒效学研究在药物研发过程中发挥重要作用：
PK/PD以及药代动力学/毒效学研究贯穿于药物研发的各个阶段，是支持新药有效性和安全性确切评价的重要手段。临床PK/PD研究是决定临床给药方案的制定包括剂量的优化、亚组剂量选择的重要依据。在药物剂量选择中，基本原则是首先考虑在该给药方案下保证患者安全性和耐受性，然
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本期“耐药专栏”与大家分享NIX-TB试验中利奈唑胺的临床药代动力学和毒效动力学，本期点评专家为北京市结核病胸部肿瘤研究所陆宇主任。
背景
FDA于2019年8月批准了BPaL方案，即高剂量利奈唑胺（LZD）、PA-824和贝达喹啉联合用于治疗广泛耐药结核病（XDR-TB）。LZD也是WHO推荐治疗耐药结核病的首选药物之一。LZD的使用与显著的毒副作用相关，但现有数据对指导其最佳剂量和最佳临床实践非常有限。
作为NiX-TB研究(6个月BPaL方案)的一部分，研究者开展了药代动力学(PK)-毒效动力学模型和模拟，以量化LZD的药代动力学与其毒性作用的相关性。
方法
88名患者起始LZD剂量均为1200mg/d（BID或QD），研究者可进行剂量调整，以管理其毒性作用。根据PK模型来预测考虑个体给药史的LZD药代动力学特征，并与安全性特征相关联。延迟的PK/毒性反应模型来描述其对血小板（PLT）和血红蛋白（Hb）的抑制。比例优势模型描述了不同时间、不同程度周围神经病变（PN）的发生率。最终模型用于模拟和比较1200 mg/d LZD以及替代给药方案（每周监测Hb，根据第4周Hb下降程度来决定是否调整LZD的剂量，如第4周Hb较基线下降超过10%，则剂量调整为600 mg/d）的PK和安全性结果。
结果
LZD的PK采用具有非线性清除的二室模型描述。在1200 mg QD和600 mg BID时，其PK呈轻微的非线性，稳态平均浓度为11和9.8 mg/L。Hb和PLT抑制，及PN均与LZD 的PK显著相关（p<0.001）。当LZD的浓度高于7.7mg/L时，Hb合成受到很大的抑制，与大约40%的受试者报告贫血一致。模拟结果表明，发生严重贫血的中位时间为9周，与LZD血药浓度谷值（0.56）相比，基线和第4周的Hb值可能可以更好地预测严重贫血（ROC AUC=0.91）的发生。
第4周Hb水平较基线降低10%以上对预测严重贫血具有最大的敏感性和特异性，降低剂量至600 mg QD可预防65%的严重贫血病例。对于PN，模拟显示大多数患者在剂量降低或停药后3个月发生逆转，更积极的剂量调整有利于缩短其持续时间。显著的LZD药代动力学/血小板效应较小，这个结果与仅有6%的受试者报告血小板减少症是一致的。
结论
QD和BID给药具有相当的毒性。周围神经病变是可逆的，第4周Hb水平可用于指导早期剂量调整以预防贫血。
预测和预防严重贫血病例的管理策略
图A. 预测严重贫血(按照微生物和感染性疾病的毒性分级[DMID]，定义为3级及以上的贫血[Hb <8 g/dl])的管理策略建议
图B. 利奈唑胺1200 mg QD 6个月模拟的血红蛋白特征(左); 根据贫血毒性事件对LZD起始剂量1200 mg QD进行管理的策略(右)。蓝色实线代表典型患者（500次模拟的中位数），阴影区域代表90%的预测区间。红色虚线代表2级毒性事件阈值(Hb< 9.5 mg/L)，红色实线代表3级毒性事件阈值(Hb< 8 mg/L)
点评专家：陆宇
医学博士，研究员，博士生导师。
现就职北京市结核病胸部肿瘤研究所，任药物学研究室主任。
化学治疗是结核病防控的重要手段，使用高效、低毒的抗结核药物是保证治疗成功的关键。NiX-TB研究(6个月BPaL方案) 在有效性、安全性方面显示出理想的前景,美国FDA于2019年8月批准了BPaL方案治疗XDR-TB或无法耐受治疗/疗效欠佳的MDR-TB患者。
Marjorie Imperia等人在《NIX-TB试验中利奈唑胺的临床药代动力学和毒效动力学》中，开展了药代动力学(PK)-毒效动力学模型和模拟，以量化LZD的药代动力学与其毒性作用的相关性。88名患者起始LZD剂量均为1200mg/d（BID或QD），研究者可进行剂量调整。根据PK模型来预测考虑个体给药史的LZD药代动力学特征，并与安全性特征相关联。结果表明QD和BID给药具有相当的毒性，周围神经病变是可逆的，第4周Hb水平可用于指导早期剂量调整以预防贫血。并提出了预测和预防严重贫血病例的管理策略。
本人认为此篇论文给我们带来如下提示：
1.药代动力学/药效学（PK/PD）、药代动力学/毒效学研究在药物研发过程中发挥重要作用：
PK/PD以及药代动力学/毒效学研究贯穿于药物研发的各个阶段，是支持新药有效性和安全性确切评价的重要手段。临床PK/PD研究是决定临床给药方案的制定包括剂量的优化、亚组剂量选择的重要依据。在药物剂量选择中，基本原则是首先考虑在该给药方案下保证患者安全性和耐受性，然
