【耐药专栏】高度耐药肺结核的治疗
结核帮 昨天
▲ 点击关注“结核帮”，每周了解抗击结核新进展
近日，新英格兰医学杂志发表了题为“Treatment of Highly Drug-Resistant Pulmonary Tuberculosis”的文章，发布了令人关注的Nix-TB临床试验结果，结核帮摘译如下。
背景介绍
广泛耐药（XDR）结核病和复杂的耐多药（MDR）结核病（即治疗无反应或因不良反应而停止治疗的MDR-TB患者）治疗选择有限，并且往往治疗结局很差。5年前，典型的耐多药结核病疗程需要18个月至2年以上，部分患者需要同时使用多达七种药物，包括二线注射药物。这些化疗方案不良反应的发生率很高，45%的患者发生中度至重度不良事件。XDR-TB患者的治疗选择非常有限，并且没有标准的治疗方案。已发表的数据显示，XDR-TB的治疗成功率在整个南非都很低，平均只有14%(范围: 2%到22%)。
贝达喹啉是一种二芳基喹啉类药物，可抑制分枝杆菌ATP合酶。南非是较早开始使用贝达喹啉的国家，在2014年7月至2016年3月开始治疗的XDR-TB患者队列中，含贝达喹啉的化疗方案与不含贝达喹啉的方案相比，可降低任何原因导致的死亡风险（HR：0.26，95% CI，0.18至0.38）。利奈唑胺是一种已获批的恶唑烷酮类药物，可抑制细菌蛋白质合成，在许多国家用于治疗耐药性、革兰氏阳性菌感染。由于该药尚未广泛用于治疗肺结核，因此结核分枝杆菌对利奈唑胺耐药比较罕见。PA-824是一种抑制霉菌酸生物合成从而干扰分枝杆菌细胞壁合成的硝基咪唑噁嗪类药物，同时在厌氧条件下释放一氧化氮后也，对非复制菌有呼吸毒性作用。近期刚获美国FDA批准，在有限的人群中作为联合治疗的一部分，与贝达喹啉和利奈唑胺联合用于治疗成人XDR-TB或复杂的MDR-TB。
本文介绍了Nix-TB研究的结果，即评估对结核分枝杆菌具有杀菌活性、且几乎不存在原发耐药的三种药物组成的全口服化疗方案的安全性，副作用，疗效和药代动力学。
方法
Nix-TB是一项在3个南非的中心开展的开放标签、单组研究，随访尚未结束。受试者为≥14岁的广泛耐药结核病、对治疗无反应或因二线化疗方案不良反应而中断治疗的耐多药结核病患者，所有患者接受26周的口服化疗方案治疗，如16周痰培养为阳性，则延长治疗至39周。随访期为治疗结束后24个月。
主要终点是不良治疗结局的发生率，定义为治疗失败（细菌学或临床）或随访期间(持续到治疗结束后6个月)复发。如患者在治疗6个月时临床疾病缓解、痰培养阴性，且没有归类为不良治疗结局，则认为该患者达到良好治疗结局。次要终点包括至不良治疗结局的时间和痰培养阴转时间。安全性终点包括全因死亡、治疗期间(治疗开始至治疗结束后14天)不良事件的发生和恶化率。
结果
共计109名患者入组，并纳入评估疗效和安全终点的分析集。前44例患者起始利奈唑胺服用方法为每日两次，每次600mg，后65例患者则为每日一次，1200mg，以评估每日单次给药，是否可降低高于线粒体蛋白质合成毒性的潜在阈值的药物暴露量，进而可能具有较小的临床毒性。2例患者在治疗期间痰培养阳性，因此疗程延长3个月。患者基线情况如表1，65%（65例）为XDR-TB，治疗无反应及因不良反应而中断治疗的MDR-TB各占17%（各19例）。
微生物学评估
57名患者的基线菌株可评估所有研究药物的最低抑菌浓度(MIC)。除3株菌外，贝达喹啉和利奈唑胺的MIC值均低于或等于WHO推荐的临界浓度（两种药物均为1μg/ ml）。2株基线菌株贝达喹啉的MIC值等于2μg/ ml，1株贝达喹啉MIC值等于4μg/ ml。检测的所有基线菌株PA-824的 MIC值为1μg/ ml或更低。存活的患者中，获取用于确定主要终点的中位菌株数为29（范围20至40）。
疗效评估
治疗结束后6个月的意向治疗分析显示，11名患者(10%)获得不良治疗结局，其中包括7例死亡（治疗期间6例，随访期间1例患者死因不明）、1例在治疗期间撤回知情同意、2例随访期间复发，1例失访。98名患者(90%, 95%CI: 83%至95%）获得良好治疗结局。根据不同类型结核进行分层分析的结果相似(表2)。
至达到不良治疗结局的时间(全部人群及不同结核类型进行分层分析)如图1。至痰培养阴转的时间(全部人群及不同结核类型进行分层分析)如图2。
图1
图2
有2例患者复发。对相应的基线和治疗期间的菌株进行全基因组测序证实，1例复发的患者基线和治疗期间的晚期菌株相同（仅5个单核苷酸多态性[SNP]可区分这两株菌）。1个SNP产生了贝达喹啉的耐药基因Rv0678，基线野生型发展为晚期的138-139insG变异。晚期分离株的贝达喹啉MIC值升高（4μg/ ml，基
结核帮 昨天
▲ 点击关注“结核帮”，每周了解抗击结核新进展
近日，新英格兰医学杂志发表了题为“Treatment of Highly Drug-Resistant Pulmonary Tuberculosis”的文章，发布了令人关注的Nix-TB临床试验结果，结核帮摘译如下。
背景介绍
广泛耐药（XDR）结核病和复杂的耐多药（MDR）结核病（即治疗无反应或因不良反应而停止治疗的MDR-TB患者）治疗选择有限，并且往往治疗结局很差。5年前，典型的耐多药结核病疗程需要18个月至2年以上，部分患者需要同时使用多达七种药物，包括二线注射药物。这些化疗方案不良反应的发生率很高，45%的患者发生中度至重度不良事件。XDR-TB患者的治疗选择非常有限，并且没有标准的治疗方案。已发表的数据显示，XDR-TB的治疗成功率在整个南非都很低，平均只有14%(范围: 2%到22%)。
贝达喹啉是一种二芳基喹啉类药物，可抑制分枝杆菌ATP合酶。南非是较早开始使用贝达喹啉的国家，在2014年7月至2016年3月开始治疗的XDR-TB患者队列中，含贝达喹啉的化疗方案与不含贝达喹啉的方案相比，可降低任何原因导致的死亡风险（HR：0.26，95% CI，0.18至0.38）。利奈唑胺是一种已获批的恶唑烷酮类药物，可抑制细菌蛋白质合成，在许多国家用于治疗耐药性、革兰氏阳性菌感染。由于该药尚未广泛用于治疗肺结核，因此结核分枝杆菌对利奈唑胺耐药比较罕见。PA-824是一种抑制霉菌酸生物合成从而干扰分枝杆菌细胞壁合成的硝基咪唑噁嗪类药物，同时在厌氧条件下释放一氧化氮后也，对非复制菌有呼吸毒性作用。近期刚获美国FDA批准，在有限的人群中作为联合治疗的一部分，与贝达喹啉和利奈唑胺联合用于治疗成人XDR-TB或复杂的MDR-TB。
本文介绍了Nix-TB研究的结果，即评估对结核分枝杆菌具有杀菌活性、且几乎不存在原发耐药的三种药物组成的全口服化疗方案的安全性，副作用，疗效和药代动力学。
方法
Nix-TB是一项在3个南非的中心开展的开放标签、单组研究，随访尚未结束。受试者为≥14岁的广泛耐药结核病、对治疗无反应或因二线化疗方案不良反应而中断治疗的耐多药结核病患者，所有患者接受26周的口服化疗方案治疗，如16周痰培养为阳性，则延长治疗至39周。随访期为治疗结束后24个月。
主要终点是不良治疗结局的发生率，定义为治疗失败（细菌学或临床）或随访期间(持续到治疗结束后6个月)复发。如患者在治疗6个月时临床疾病缓解、痰培养阴性，且没有归类为不良治疗结局，则认为该患者达到良好治疗结局。次要终点包括至不良治疗结局的时间和痰培养阴转时间。安全性终点包括全因死亡、治疗期间(治疗开始至治疗结束后14天)不良事件的发生和恶化率。
结果
共计109名患者入组，并纳入评估疗效和安全终点的分析集。前44例患者起始利奈唑胺服用方法为每日两次，每次600mg，后65例患者则为每日一次，1200mg，以评估每日单次给药，是否可降低高于线粒体蛋白质合成毒性的潜在阈值的药物暴露量，进而可能具有较小的临床毒性。2例患者在治疗期间痰培养阳性，因此疗程延长3个月。患者基线情况如表1，65%（65例）为XDR-TB，治疗无反应及因不良反应而中断治疗的MDR-TB各占17%（各19例）。
微生物学评估
57名患者的基线菌株可评估所有研究药物的最低抑菌浓度(MIC)。除3株菌外，贝达喹啉和利奈唑胺的MIC值均低于或等于WHO推荐的临界浓度（两种药物均为1μg/ ml）。2株基线菌株贝达喹啉的MIC值等于2μg/ ml，1株贝达喹啉MIC值等于4μg/ ml。检测的所有基线菌株PA-824的 MIC值为1μg/ ml或更低。存活的患者中，获取用于确定主要终点的中位菌株数为29（范围20至40）。
疗效评估
治疗结束后6个月的意向治疗分析显示，11名患者(10%)获得不良治疗结局，其中包括7例死亡（治疗期间6例，随访期间1例患者死因不明）、1例在治疗期间撤回知情同意、2例随访期间复发，1例失访。98名患者(90%, 95%CI: 83%至95%）获得良好治疗结局。根据不同类型结核进行分层分析的结果相似(表2)。
至达到不良治疗结局的时间(全部人群及不同结核类型进行分层分析)如图1。至痰培养阴转的时间(全部人群及不同结核类型进行分层分析)如图2。
图1
图2
有2例患者复发。对相应的基线和治疗期间的菌株进行全基因组测序证实，1例复发的患者基线和治疗期间的晚期菌株相同（仅5个单核苷酸多态性[SNP]可区分这两株菌）。1个SNP产生了贝达喹啉的耐药基因Rv0678，基线野生型发展为晚期的138-139insG变异。晚期分离株的贝达喹啉MIC值升高（4μg/ ml，基
