3.发病机理
狂犬病病毒通过伤口或与粘膜表面直接接触而进入体内，
但病毒不能穿过没有损伤的皮肤。
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狂犬病病毒在咬伤部位的肌肉组织中复制，
然后通过运动神经元的终板和轴突到达中枢神经系统。
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根据侵入的病毒量、受伤部位运动神经元终板的密度以及病毒接近中枢神经系统的距离，
病毒潜伏期从5 天到几年不等（一般为2-3 个月，很少超过1 年）。
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如果没有重症监护，病人在出现临床症状2 周内发生死亡。

4.诊断
狂犬病是由狂犬病病毒引起的一种急性、进行性脑炎。
狂犬病的临床病例定义如下：
病例具有急性神经性综合征（如脑炎），
主要表现为机能亢奋（如狂躁型狂犬病）或者麻痹综合征（如麻痹型狂犬病），
如果没有得到重症监护治疗，
病人通常会在首发症状出现后7-11 天内进行性发展为昏迷和死亡，
通常是由于心脏或呼吸衰竭所致。

5. 狂犬病人生前和死后的管理
5.1 狂犬病存活者及其治疗方案
虽然狂犬病被认为是一种致命性疾病，但是在过去的几十年里也有存活者的记录，
特别是与蝙蝠变异株相关的病例。
2004 年在美国通过密尔沃基（Milwaukee）疗法成功治愈一名青少年之后，
美国和南美一些国家一直尝试治疗狂犬病病人,虽然极少获得成功。
5.3 通过器官移植传播
狂犬病病毒在疾病的晚期会存在于许多组织中。
因为已有多例因器官和组织移植感染狂犬病的记录，
所以对来自于因神经系统症状和体征而死亡病例的器官，进行移植前需要格外注意。
应权衡进行常见或高致死性传染病的检测以保证紧急的活体器官移植需求。
在发展中国家较为普遍的角膜移植应谨慎进行。

5. 狂犬病人生前和死后的管理
5.4 对医护人员和病人家属的建议
对于已经诊断为狂犬病的病人的治疗常常会在医护人员和媒体及公众之间引起很大的焦虑。如果采取常规的预防措施，尤其是在气管插管和吸引痰液治疗时，
与大多数细菌或病毒性感染相比，人狂犬病并不会对医务人员造成大的风险。
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在经过仔细评估认为有风险时，应为医护人员提供暴露后预防，
如同所有传染病所建议的一样应提醒医护人员坚持防护至关重要。
在有可能接受狂犬病病人的医院，
应考虑为可能涉及狂犬病病人管理的医护人员进行暴露前疫苗免疫。
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有时需要对病人的伴侣进行免疫，
因为在疾病早期的密切接触或性接触会有感染的风险。

5. 狂犬病人生前和死后的管理
5.5 死于狂犬病的病人尸体的管理
怀疑死于狂犬病的病人尸体应该标记为有传染性。
如果采取了常规预防措施，传播至他人的风险并不大。
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血液中不含有病毒，
但病毒存在于多种组织和体液中，如中枢神经系统和唾液腺。

6. 人用狂犬病疫苗和免疫球蛋白
自四十余年前发展至今，
经过浓缩、纯化的细胞培养和鸡胚狂犬病疫苗（共称为CCEEVs）
已被证明在预防狂犬病上是安全和有效的。
这些疫苗用于暴露前与暴露后的预防，
全球已有数百万人接受了CCEEVs 注射。
暴露后及时注射CCEEVs，结合恰当的伤口处理以及注射狂犬病免疫球蛋白，
对于预防狂犬病（甚至在高风险暴露后）几乎总是有效的。
6.1 疫苗种类
6.1.1 细胞培养狂犬病疫苗和鸡胚狂犬病疫苗
CCEEVs 包括在细胞基质中扩增的狂犬病病毒，
这些细胞有如人二倍体细胞、Vero 细胞、原代鸡胚细胞或鸭胚等。
新近研发的基于鸡胚和Vero 细胞的疫苗
与人二倍体细胞疫苗有着同样的安全性和效力，并且价格更便宜。
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病毒在细胞（或鸡胚）中增殖后，将收获的病毒进行浓缩、纯化、灭活和冻干。
在一些CCEEVs中，人血白蛋白或加工过的明胶用作稳定剂。
肌肉注射用狂犬病疫苗不会采用一瓶多剂分装，
并且经过了WHO 预认证的狂犬病疫苗不含如硫柳汞等防腐剂。
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如果疫苗贮藏在2℃至8℃并避光，其保质期不低于3年。
用配套的无菌稀释剂复溶后，这些疫苗应当马上使用，
若疫苗保存在其要求的温度下，也需在6 小时内使用，
目的在于防止没有使用完的疫苗被污染。
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目前，WHO 仅推荐使用细胞培养或鸡胚制备的灭活狂犬病疫苗。

6.3 人用狂犬病疫苗的要求
6.3.1 效价的要求、检测与标准
CCEEVs的最低效价为每一剂肌注剂量达到2.5 国际单位（IU），
由小鼠保护性效价试验确定。
6.3.2 狂犬病疫苗的特性及评估
已经有超过十几个种类或基因型的狂犬病病毒属的病毒被描述为狂犬病的病原体。
狂犬病病毒属---基因组多变，到目前为止，
狂犬病病毒------是引起人狂犬病的最常见致病源，
并且也是至今应用于疫苗生产的唯一病毒种类。
现有疫苗可能无法保护除系谱Ⅰ中的病毒以外的其他种类的狂犬病病毒的感染。

6.4 疫苗用药途径
目前狂犬病疫苗以单剂量肌肉注射剂型来生产。
CCEEVs用0.5或1ml 溶剂复溶至一个剂量肌肉注射的小瓶中，
其效力大于等于每剂量2.5IU，
可以应用于暴露前和暴露后的预防。
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肌肉内注射后的抗体滴度更高并且持续时间也更长，
但两种给药途径（肌肉注射和皮内注射）在加强免疫时都可以诱导快速回忆应答。
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一旦开启，疫苗瓶储存不能超过6小时。

6.5 主动免疫后的不良反应
一般说来，CCEEVs是安全和耐受良好的。
然而，仍然有可能发生不良反应，
这在某种程度上取决于灭活狂犬病病毒的纯度，并可能存在批间差异。
（1）、35%到45%的疫苗接种人群中，会在注射部位出现轻微短暂的红疹、疼痛或肿胀，尤其是在皮内加强接种之后。
（2）、在5%到15%的疫苗接种人群中还观察到一些轻微的全身不良反应，例如短暂的发热、头痛、眩晕及胃肠症状等。
（3）、严重的不良反应非常少，包括Guille-Barre综合征和过敏反应。

6.6 免疫持续时间
CCEEVs 建立的免疫记忆可能在接种者个体中持续一生，甚至在中和抗体滴度下降之后。
（1）、临床数据证实，
即使暴露前或暴露后预防的初始给药是在多年以前，
无论初始免疫或加强免疫时的用药途径（肌肉内注射或皮内注射），
无论在加强免疫时可检测到的狂犬病病毒特异性抗体存在与否，
接种疫苗的人群都对加强免疫有应答。
（2）、已公布的数据表明，
在初次狂犬病疫苗接种后并不需要定期的疫苗加强剂量，
但除了那些职业处于连续或频繁暴露风险的人群需要额外的防护。
（3）、所有接种过疫苗的个体随后又暴露于狂犬病，
根据WHO对暴露的定义，应当接受一次简短的暴露后预防疗程。

6.7 狂犬病疫苗与完全暴露后预防失败
在估算的每年接受暴露后预防的2 千万人中，
病人及时接受了正确的方案但仍然死去，即暴露后预防失败是极其少见的。
这些病例都发生在发展中国家并且绝大多数是因与WHO 所推荐的预防接种程序有偏差。
大多数因与推荐程序有偏差而导致的死亡：
（1）、耽搁了寻求狂犬病预防的时间；
（2）、狂犬病免疫球蛋白的缺乏或不恰当使用（如没有成功注射至所有咬伤部位）；
（3）、暴露后没有进行或进行了不规范的伤口处理，和/ 或狂犬病疫苗质量低劣。

6.8 狂犬病免疫球蛋白
为了保护人体免于狂犬病的感染，
之前未注射疫苗或未完成疫苗注射的人、
Ⅲ度暴露或Ⅱ度暴露但严重免疫功能缺陷（如艾滋病患者和移植受者）的人
应当同时接受有效狂犬病疫苗和狂犬病免疫球蛋白。
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狂犬病免疫球蛋白更适宜于注射在受伤的部位及其周围以中和残留的狂犬病病毒。
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三种类别的生物制品可用于被动免疫：
人狂犬病免疫球蛋白，
马狂犬病免疫球蛋白和由马免疫球蛋白制成的高纯度F(ab’)2 片段。
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狂犬病免疫球蛋白应当与第一剂疫苗同时应用并在伤口部位和伤口周围注射。
人免疫球蛋白应当以每公斤体重20IU 的剂量给药；
而马免疫球蛋白在人体内的半衰期更短，要求按每公斤体重40IU 给药。
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在马狂犬病免疫球蛋白给药前不建议做皮肤测试，
因为这些测试很难预测严重的不良反应
并且在需要给药的时候不应当作为不注射马免疫球蛋白的依据。
马免疫球蛋白应当在具备应对过敏反应的条件下使用。

7. 兽用疫苗
兽用疫苗用于预防家养动物和野生动物中的狂犬病。
兽用疫苗包括：
灭活疫苗、
改良的活病毒疫苗、
基因工程重组疫苗。

7. 兽用疫苗
7.4 注射用狂犬病疫苗接种
为保证狂犬病疫苗的免疫原性，应该尊重制造商关于储存的建议。
特别应避免在冷链的储存时间过长、暴露于阳光和温度波动。
开封的疫苗应在2-3 天内使用（灭活疫苗），
使用无菌技术从多头份瓶中抽取疫苗。
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狂犬病病毒中和抗体通常在最初抗原刺激后的4-6 周达到峰值。
随后抗体的水平迅速下降并可能在疫苗接种后几个星期内很快低于检测阈值。
在进行过几次疫苗接种的犬，包括相隔12 个月接种两次的犬，
不论何时进行血清学检测，抗体滴度普遍较高。
根据国家权威部门的意见，灭活疫苗的免疫有效期为1-3 年。