河豚毒素慢性中毒导致 渐冻人症 作者: 韩少坤
本文根据河豚毒素中毒症状和“渐冻人症”症状比较，确定“渐冻人症”的致病因素是河豚毒素。患者脾虚，肠道中的细菌或者球虫等，在一定的条件下诱导产生河豚毒素，聚集在运动神经元膜的钠通道上,引起脊髓前角神经元细胞死亡，造成运动障碍，语言和吞咽障碍，直至呼吸衰竭而亡。河豚毒素不能通过血脑屏障，患者大脑神智清醒。
一．“渐冻人症”的致病因素是河豚毒素
1.肌萎缩侧索硬化症(amyotrophiclateralsclerosis，ALS)，又称“渐冻人症”，是运动神经元病的一种，是累及上运动神经元（大脑、脑干、脊髓），又影响到下运动神经元（颅神经核、脊髓前角细胞）及其支配的躯干、四肢和头面部肌肉的一种慢性进行性变性疾病。临床上常表现为上、下运动神经元合并受损的混合性瘫痪。今天是腿，明天是手臂，后天到了手指，连控制眼球转动的微少肌肉也不例外，最终等待他们的是呼吸衰竭。不过这一切都在他们神志清醒、思维清晰的情况下发生，他们清晰地逼视着自己逐渐死亡的全过程。
在中国有20万“渐冻人”，实际上可能更多。目前人类对此病知之甚少。既查不到任何发病原因，也没有办法治疗，患者的平均存活时间只有3年。得这种病最有名的要算英国人霍金，可惜这个科学家可以掌握宇宙起源的奥秘，却不能阻止生命的力量一点一点地从他的身躯里消失。
“渐冻人症”临床表现症状与河豚毒素中毒的临床表现一致，都是神经传导障碍，导致肌肉共济失调，肢体无力瘫痪，咽喉失音，吞咽困难，呼吸窘迫困难直至衰竭而亡，且整个患病过程患者都是神智清楚敏锐。只是渐冻过程一般时间要长一些，而河豚毒素中毒症状潜伏期短，一般为30分钟至3小时，病程发展迅速。
2.近年来从河豚鱼、蟾蜍、金色青蛙、蝾螈、水蜥、扁状蠕虫、贝壳类、海藻、微藻、细菌等水生生物和微生物中分离鉴定了20余种河豚毒素的类似物。随后从众多的微生物如弧菌属、假单胞菌属、发光菌属、气单胞菌属、邻单胞菌属、芽胞杆菌属、不动杆菌属、链霉菌属等中也发现了河豚毒素及其类似物。
河豚毒素选择性地阻断钠离子透过神经元细胞膜，从而阻断了神经系统的兴奋传导，使机体发生神经性麻痹，因而出现肢体瘫痪，呼吸麻痹，血压下降，由于呼吸中枢深度麻痹窒息死亡。河豚毒素是一种神经毒素，而中毒者的意识相当清晰，主要因为河豚毒素无法穿过血脑屏障(blood－brain barrier)。河豚本身不会合成河豚毒素，而是河豚体内的细菌（如Pseudoalteromonas tetraodonis)所合成的。因此，河豚的毒性通常是由吃下含有产毒细菌而获得的。管控河豚的饲料，使其不含产生河豚毒素的微生物,近年来日本人已养殖出无毒河豚。
3. 在一定的条件诱导下， “渐冻人症”患者的肠道细菌产生河豚毒素，在运动神经元细胞膜钠通道上逐步积聚毒素，造成运动神经传导障碍，慢慢患病，肌肉逐渐无力以至瘫痪，以及说话、吞咽和呼吸功能减退，直至呼吸衰竭而亡。由于河豚毒素不能通过血脑屏障，所以大脑神智清楚敏锐，患者清晰地见证自己的死亡过程。
4.由于患者脾虚，免疫防御功能低下，如球虫侵入肠道细胞中，特定的诱导因素促使球虫等产生河豚毒素。一般中年后，各项生理功能下降才起病，多数患者为50～70岁平均发病年龄为55岁，40岁以下发病也有报告20～30岁发病约占5%。概因男性有较多机会地接触河豚毒素细菌疫区，以及男性的卫生习惯问题，导致以男性多见，男女之比约为1.5∶1～2∶1。
5.河豚毒素对人体的毒性是一致的，无选择区别，家族性发病皆因他们有相似的生活环境和生活习惯。根据家族性发病患者之间的关系，无法确定“渐冻人症”是隐性还是显性遗传或者是伴性遗传所致，所以“渐冻人症”发病应该与遗传无关。
6.如果是外来微量的河豚毒素中毒导致“渐冻人症”，那么应该在一定时期后有可能康复。但“渐冻人症”没有治愈和自愈的病例，病情只会越来越重，说明此河豚毒素来自自身，且源源不断，即源自肠道细菌不断产生的河豚毒素。
二．“渐冻人”病和河豚毒素中毒的临床病征对照
1.“渐冻人”症发病是从消化系统开始的，出现早期主要表现为恶心、呕吐、腹泻和上腹部痛，食少便溏，严重者可出现稀水样大便。临床表现症状说明：此即是产河豚毒素TTX之细菌活动开始了，导致肠胃炎症过敏现象。临床表现雷同于河豚毒素中毒症状。
2.河豚毒素中毒症状：口唇、舌尖麻木，舌和喉咙苍白，并且有蚁走和辛辣感，继则全身麻木，肌肉颤搐，共济失调，四肢无力瘫痪，最后进入广泛的肌肉麻痹：咽和喉最先麻痹，导致失音和吞咽困难，进而语言能力丧失，最后眼球固定，且常伴以惊厥。从发病到死亡，整个过程患者始终神志清楚，敏锐。
肌萎缩性侧索硬化症（渐冻人症）：早期舌肌萎缩和纤颤较明显，甚至可为首发症状。随着病情发展，肌无力和肌萎缩蔓延至躯干、颈部，最后到面肌和延髓支配肌，表现为构音不清，吞咽困难。面肌中口轮匝肌受累最明显，连控制眼球转动的微少肌肉也不例外。一般无括约肌功能障碍，意识不受影响，患者常有主观感觉症状如麻木、发凉等。临床表现比河豚毒素中毒症状轻缓一些。
3.“渐冻人症”初始为呼吸窘迫、呼吸频率增高、鼻孔搐动、以及呼吸浅表。以后，呼吸窘迫变得非常明显，并出现嘴唇、四肢和身体发绀，最后，呼吸肌进行性上行麻痹，成为死亡的主要原因之一。临床表现同河豚毒素慢性中毒症状。
4.“渐冻人症”患者虽然饮水可引起呛咳，但经常感觉嗓子里面有痰却咳不出，是因为河豚毒素解除了呼吸道痉挛。通常情况下呼吸道痉挛后管道狭窄就会引起痰积，积痰又会引起咳嗽，咳嗽而将痰排出。
5.由于河豚毒素不能通过血脑屏障，所以大脑神智清楚敏锐，患者清晰地见证自己的死亡过程。“渐冻人症”临床表现同河豚毒素中毒症状。
6.“渐冻人症”患者脉细弱，出现多种心律失常，血压下降，最终导致循环衰竭。临床表现同河豚毒素中毒症状。
三．“渐冻人症”病理特征
1.人体细胞在细菌致病产物的作用下,出现以细胞凋亡为特征的细胞死亡现象。因河豚毒素结合在神经元细胞膜的钠通道上，激活人体的免疫反应去对抗运动神经元，造成运动神经元的死亡。
2.“渐冻人症”病理改变显微镜下观察可见脊髓前角细胞减少，伴胶质细胞增生，残存的前角细胞萎缩，大脑皮质的分层结构完整，锥体细胞减少伴胶质细胞增生。脊髓锥体束有脱髓鞘现象而运动皮质神经元细胞完好，表明最初的改变产生于神经轴突的远端逐渐向上逆行累及大脑中央前回的锥体细胞，此种改变又称为逆行性死亡。一些生前仅有下运动神经元体征的“渐冻人症”患者死后尸检可见显著的皮质脊髓束脱髓鞘改变，表明前角细胞功能受累严重掩盖了上运动神经元损害的体征。还有一些临床表现典型的“渐冻人症”其病理改变类似于多系统变性，即有广泛的脊髓结构损害脊髓前角锥体束脊髓小脑后束脊髓后索的神经根间区、Clarke核以及下丘脑、小脑齿状核和红核均有神经元细胞脱失和胶质细胞增生(Terao，1991)。
3.河豚毒素导致神经元死亡的免疫反应，结果就会产生出许多抗神经元的自身抗体，这些自身抗体会与正常的神经元细胞结合，从而影响其神经传导功能，并且这种结合会导致神经元的凋亡，如此往复，累及其它神经元细胞。“渐冻人症”患者脑脊液和血清中抗神经元抗体的增加，就是与自身免疫有关。如存在于“渐冻人症”患者血清中的L型电压依赖性钙通道抗体可与该通道蛋白结合，改变其电生理特性，造成神经元损伤。
4.人体细胞在细菌致病产物的作用下并非总是被动的，它们积极主动的调动宿主抗御死亡的机制来对抗细菌毒素的攻击,降低并缓解细菌毒素对宿主的损害程度。神经元包涵体就是“渐冻人症”发病所致的继发性产物，这种蛋白聚集体导致神经元异常。
采用免疫组织化学染色方法，可以在中枢神经系统的不同部位的神经细胞发现异常的泛素阳性包涵体(Arima，1998Kinoshitaetal，1997张巍，2001)这些包涵体包括以下几种类型：
(1)、线团样包涵体电镜下包涵体为条索或管状，通常带有中央亮区为嗜酸或两染性被一淡染晕区包绕，在HE染色中不易见到。
(2)、透明包涵体为一种颗粒细丝包涵体。细丝直径为15～20nm颗粒物质混于细丝间形成小绒球样致密结构外周常有溶酶体样小体及脂褐素等膜性结构包绕。
(3)、路易体样包涵体为一圆形包涵体，由不规则线样结构与核糖体样颗粒组成中心为无定形物质或颗粒样电子致密物，这些物质包埋于18nm细丝中排列紧密或松散外周有浓染的环类似路易体。
(4)、Bunina小体是“渐冻人症”较具有特异性的病理改变。这些包涵体主要分布于脊髓的前角细胞和脑干运动核神经细胞也可以出现在部分运动神经元病患者的海马颗粒细胞和锥体细胞、齿状回嗅皮质、杏仁核、Onuf核、额颞叶表层小神经元和大锥体细胞胞质中(Arima，1998Kinoshitaetal1997)。
四．“渐冻人症”治疗方法：
从“渐冻人症”患者提取干细胞，培育出运动神经元，再移植给“渐冻人症”患者，这只是一种徒劳的憋足做法，因为即使有再多的运动神经元，也会被河豚毒素毒害掉，不能解决根本问题。
免疫修复疗法治疗已经受损的神经元，治标。
本文根据河豚毒素中毒症状和“渐冻人症”症状比较，确定“渐冻人症”的致病因素是河豚毒素。患者脾虚，肠道中的细菌或者球虫等，在一定的条件下诱导产生河豚毒素，聚集在运动神经元膜的钠通道上,引起脊髓前角神经元细胞死亡，造成运动障碍，语言和吞咽障碍，直至呼吸衰竭而亡。河豚毒素不能通过血脑屏障，患者大脑神智清醒。
一．“渐冻人症”的致病因素是河豚毒素
1.肌萎缩侧索硬化症(amyotrophiclateralsclerosis，ALS)，又称“渐冻人症”，是运动神经元病的一种，是累及上运动神经元（大脑、脑干、脊髓），又影响到下运动神经元（颅神经核、脊髓前角细胞）及其支配的躯干、四肢和头面部肌肉的一种慢性进行性变性疾病。临床上常表现为上、下运动神经元合并受损的混合性瘫痪。今天是腿，明天是手臂，后天到了手指，连控制眼球转动的微少肌肉也不例外，最终等待他们的是呼吸衰竭。不过这一切都在他们神志清醒、思维清晰的情况下发生，他们清晰地逼视着自己逐渐死亡的全过程。
在中国有20万“渐冻人”，实际上可能更多。目前人类对此病知之甚少。既查不到任何发病原因，也没有办法治疗，患者的平均存活时间只有3年。得这种病最有名的要算英国人霍金，可惜这个科学家可以掌握宇宙起源的奥秘，却不能阻止生命的力量一点一点地从他的身躯里消失。
“渐冻人症”临床表现症状与河豚毒素中毒的临床表现一致，都是神经传导障碍，导致肌肉共济失调，肢体无力瘫痪，咽喉失音，吞咽困难，呼吸窘迫困难直至衰竭而亡，且整个患病过程患者都是神智清楚敏锐。只是渐冻过程一般时间要长一些，而河豚毒素中毒症状潜伏期短，一般为30分钟至3小时，病程发展迅速。
2.近年来从河豚鱼、蟾蜍、金色青蛙、蝾螈、水蜥、扁状蠕虫、贝壳类、海藻、微藻、细菌等水生生物和微生物中分离鉴定了20余种河豚毒素的类似物。随后从众多的微生物如弧菌属、假单胞菌属、发光菌属、气单胞菌属、邻单胞菌属、芽胞杆菌属、不动杆菌属、链霉菌属等中也发现了河豚毒素及其类似物。
河豚毒素选择性地阻断钠离子透过神经元细胞膜，从而阻断了神经系统的兴奋传导，使机体发生神经性麻痹，因而出现肢体瘫痪，呼吸麻痹，血压下降，由于呼吸中枢深度麻痹窒息死亡。河豚毒素是一种神经毒素，而中毒者的意识相当清晰，主要因为河豚毒素无法穿过血脑屏障(blood－brain barrier)。河豚本身不会合成河豚毒素，而是河豚体内的细菌（如Pseudoalteromonas tetraodonis)所合成的。因此，河豚的毒性通常是由吃下含有产毒细菌而获得的。管控河豚的饲料，使其不含产生河豚毒素的微生物,近年来日本人已养殖出无毒河豚。
3. 在一定的条件诱导下， “渐冻人症”患者的肠道细菌产生河豚毒素，在运动神经元细胞膜钠通道上逐步积聚毒素，造成运动神经传导障碍，慢慢患病，肌肉逐渐无力以至瘫痪，以及说话、吞咽和呼吸功能减退，直至呼吸衰竭而亡。由于河豚毒素不能通过血脑屏障，所以大脑神智清楚敏锐，患者清晰地见证自己的死亡过程。
4.由于患者脾虚，免疫防御功能低下，如球虫侵入肠道细胞中，特定的诱导因素促使球虫等产生河豚毒素。一般中年后，各项生理功能下降才起病，多数患者为50～70岁平均发病年龄为55岁，40岁以下发病也有报告20～30岁发病约占5%。概因男性有较多机会地接触河豚毒素细菌疫区，以及男性的卫生习惯问题，导致以男性多见，男女之比约为1.5∶1～2∶1。
5.河豚毒素对人体的毒性是一致的，无选择区别，家族性发病皆因他们有相似的生活环境和生活习惯。根据家族性发病患者之间的关系，无法确定“渐冻人症”是隐性还是显性遗传或者是伴性遗传所致，所以“渐冻人症”发病应该与遗传无关。
6.如果是外来微量的河豚毒素中毒导致“渐冻人症”，那么应该在一定时期后有可能康复。但“渐冻人症”没有治愈和自愈的病例，病情只会越来越重，说明此河豚毒素来自自身，且源源不断，即源自肠道细菌不断产生的河豚毒素。
二．“渐冻人”病和河豚毒素中毒的临床病征对照
1.“渐冻人”症发病是从消化系统开始的，出现早期主要表现为恶心、呕吐、腹泻和上腹部痛，食少便溏，严重者可出现稀水样大便。临床表现症状说明：此即是产河豚毒素TTX之细菌活动开始了，导致肠胃炎症过敏现象。临床表现雷同于河豚毒素中毒症状。
2.河豚毒素中毒症状：口唇、舌尖麻木，舌和喉咙苍白，并且有蚁走和辛辣感，继则全身麻木，肌肉颤搐，共济失调，四肢无力瘫痪，最后进入广泛的肌肉麻痹：咽和喉最先麻痹，导致失音和吞咽困难，进而语言能力丧失，最后眼球固定，且常伴以惊厥。从发病到死亡，整个过程患者始终神志清楚，敏锐。
肌萎缩性侧索硬化症（渐冻人症）：早期舌肌萎缩和纤颤较明显，甚至可为首发症状。随着病情发展，肌无力和肌萎缩蔓延至躯干、颈部，最后到面肌和延髓支配肌，表现为构音不清，吞咽困难。面肌中口轮匝肌受累最明显，连控制眼球转动的微少肌肉也不例外。一般无括约肌功能障碍，意识不受影响，患者常有主观感觉症状如麻木、发凉等。临床表现比河豚毒素中毒症状轻缓一些。
3.“渐冻人症”初始为呼吸窘迫、呼吸频率增高、鼻孔搐动、以及呼吸浅表。以后，呼吸窘迫变得非常明显，并出现嘴唇、四肢和身体发绀，最后，呼吸肌进行性上行麻痹，成为死亡的主要原因之一。临床表现同河豚毒素慢性中毒症状。
4.“渐冻人症”患者虽然饮水可引起呛咳，但经常感觉嗓子里面有痰却咳不出，是因为河豚毒素解除了呼吸道痉挛。通常情况下呼吸道痉挛后管道狭窄就会引起痰积，积痰又会引起咳嗽，咳嗽而将痰排出。
5.由于河豚毒素不能通过血脑屏障，所以大脑神智清楚敏锐，患者清晰地见证自己的死亡过程。“渐冻人症”临床表现同河豚毒素中毒症状。
6.“渐冻人症”患者脉细弱，出现多种心律失常，血压下降，最终导致循环衰竭。临床表现同河豚毒素中毒症状。
三．“渐冻人症”病理特征
1.人体细胞在细菌致病产物的作用下,出现以细胞凋亡为特征的细胞死亡现象。因河豚毒素结合在神经元细胞膜的钠通道上，激活人体的免疫反应去对抗运动神经元，造成运动神经元的死亡。
2.“渐冻人症”病理改变显微镜下观察可见脊髓前角细胞减少，伴胶质细胞增生，残存的前角细胞萎缩，大脑皮质的分层结构完整，锥体细胞减少伴胶质细胞增生。脊髓锥体束有脱髓鞘现象而运动皮质神经元细胞完好，表明最初的改变产生于神经轴突的远端逐渐向上逆行累及大脑中央前回的锥体细胞，此种改变又称为逆行性死亡。一些生前仅有下运动神经元体征的“渐冻人症”患者死后尸检可见显著的皮质脊髓束脱髓鞘改变，表明前角细胞功能受累严重掩盖了上运动神经元损害的体征。还有一些临床表现典型的“渐冻人症”其病理改变类似于多系统变性，即有广泛的脊髓结构损害脊髓前角锥体束脊髓小脑后束脊髓后索的神经根间区、Clarke核以及下丘脑、小脑齿状核和红核均有神经元细胞脱失和胶质细胞增生(Terao，1991)。
3.河豚毒素导致神经元死亡的免疫反应，结果就会产生出许多抗神经元的自身抗体，这些自身抗体会与正常的神经元细胞结合，从而影响其神经传导功能，并且这种结合会导致神经元的凋亡，如此往复，累及其它神经元细胞。“渐冻人症”患者脑脊液和血清中抗神经元抗体的增加，就是与自身免疫有关。如存在于“渐冻人症”患者血清中的L型电压依赖性钙通道抗体可与该通道蛋白结合，改变其电生理特性，造成神经元损伤。
4.人体细胞在细菌致病产物的作用下并非总是被动的，它们积极主动的调动宿主抗御死亡的机制来对抗细菌毒素的攻击,降低并缓解细菌毒素对宿主的损害程度。神经元包涵体就是“渐冻人症”发病所致的继发性产物，这种蛋白聚集体导致神经元异常。
采用免疫组织化学染色方法，可以在中枢神经系统的不同部位的神经细胞发现异常的泛素阳性包涵体(Arima，1998Kinoshitaetal，1997张巍，2001)这些包涵体包括以下几种类型：
(1)、线团样包涵体电镜下包涵体为条索或管状，通常带有中央亮区为嗜酸或两染性被一淡染晕区包绕，在HE染色中不易见到。
(2)、透明包涵体为一种颗粒细丝包涵体。细丝直径为15～20nm颗粒物质混于细丝间形成小绒球样致密结构外周常有溶酶体样小体及脂褐素等膜性结构包绕。
(3)、路易体样包涵体为一圆形包涵体，由不规则线样结构与核糖体样颗粒组成中心为无定形物质或颗粒样电子致密物，这些物质包埋于18nm细丝中排列紧密或松散外周有浓染的环类似路易体。
(4)、Bunina小体是“渐冻人症”较具有特异性的病理改变。这些包涵体主要分布于脊髓的前角细胞和脑干运动核神经细胞也可以出现在部分运动神经元病患者的海马颗粒细胞和锥体细胞、齿状回嗅皮质、杏仁核、Onuf核、额颞叶表层小神经元和大锥体细胞胞质中(Arima，1998Kinoshitaetal1997)。
四．“渐冻人症”治疗方法：
从“渐冻人症”患者提取干细胞，培育出运动神经元，再移植给“渐冻人症”患者，这只是一种徒劳的憋足做法，因为即使有再多的运动神经元，也会被河豚毒素毒害掉，不能解决根本问题。
免疫修复疗法治疗已经受损的神经元，治标。
