前言
我是药物研发行业的普通研发人员，也是一个猫家长，关注到441和猫传腹，主要是因为七月初，我朋友家的猫得猫传腹了，他求助于我，随后我就加入了豆瓣的猫传腹小组了解相关知识，在这个小组阅读了组管理员们发的文章，当看到猫传腹小组的卢克大神的口服片剂药商的科普贴后（见 随便写（五）随便聊聊口服药那些事），由于自己本身研究领域的问题，我产生了一些质疑，随后发了一个帖子，并提出一些相关质疑（见目录一），随后“卢克大神”于7月21号对我的帖子进行一些回应（见卢克 随便写（五）随便聊聊口服药那些事）。随后我于7月22日又对“卢克大神”的番外篇进行了更新的回复（回复内容见目录二），随后我个人账号就被猫传腹小组封禁，我个人帖子也被删除，因此我今天想再发一个帖子继续谈谈口服441片剂，希望能对患有猫传腹的猫家长们有一些帮助，也希望这个行业能够更加透明。
目录如下：（太长不看可以看三，想看理论分析，看一、二）
一、关于口服片剂的一些学术讨论
二、对卢克7.22的回应的回应
三、关于口服片剂的更多讨论
先上卢克的随便写（五）随便聊聊口服药那些事的相关链接
https://www.douban.com/group/topic/181523565/
一、关于口服片剂的一些学术讨论
1. 口服生物利用度，你的文章里面提到了肝脏的首过效应影响口服生物利用度，其实这是不准确的，影响口服生物利用度的原因有很多。我详细讲述一下药片口服后的过程吧：药片口服后进入胃肠道后，会经过药片崩解-药物颗粒溶出-溶解的药物分子基于浓度扩散原理接近胃肠粘膜-药物分子基于被动转运或主动转运的机制穿过肠壁-进入血液-首过效应。441是一个低渗透，低溶解度的化合物，这在BCS分类上属于Ⅳ类，这一类型的化合物是很难做成口服片剂进行给药的。原因有：1.溶解度差，很难溶出，导致吃下去的药物很有可能大部分都没有溶解，直接随着食物直接拉出体外了，2.渗透性差，即使溶解的那一小部分药物，接近胃肠道壁也很难透过肠壁被吸收（被动转运机制），因此决定441的口服生物利用度主要因素并不是首过效应，而是其自身的溶解度和渗透性。3.除此之外，441在胃肠道内的酸碱环境的稳定性未知，441在透过肠壁是否会遭遇到肠道的外排蛋白的外排也未知，441的肠壁首过效应也未知，以上都是影响441的口服生物利用度的次要原因。而441发挥作用的反而是其代谢后的三磷酸酯，这恰好是首过效应后的代谢产物。
2.药代实验，你提到的几个药商的口服片剂是否靠谱决定于有没有做药代实验，这个描述也是不准确的，决定是否靠谱不是因为药商做了药代实验，而是要看药代实验的数据。主要数据有药-时下曲线、血药达峰时间、血药最大浓度，半衰期 这几个关键的数据，这几个数据必须要达到跟皮下注射给药相同或相似的数据才可以说是否靠谱，而你的文章里面，看不到相关数据，也希望你能补充一下相关数据来证实口服片剂的靠谱性。
3. 我个人的观点：我自己本身是从事药物制剂研发的（药物递送），关注441和猫传腹主要还是因为身边朋友的猫得了猫传腹，他求助我之后，我就开始了解一下441这个药。从441的本身结构性质来说这个药物是很难做成片剂的（Dr.Pedersen说过有这种可能，我只能说可能性很小，他本身是从事药效学研究的，所以对于药物递送领域了解甚少），如果441能做成口服片剂，吉利德也不会开发瑞德西韦了。我们这个行业，口服给药是顺应性最好的，一个化合物能做成口服片剂，绝对不会做成注射剂，做成注射剂是没有办法的办法。所以市面上的药商说他们能开发出等效片剂，我对此表示质疑。
综上，我认为目前最靠谱的还是针剂，当然，楼主如果能拿出更多的证据，如：详细的药代数据（请上原始数据，不要随便撰写，造假的方式我知道一大把），那么的确能说服我片剂跟针剂是等效的。
二、对卢克7.22的回应的回应
首先，非常感谢卢克的回应，看的出来你这次写的很认真，也花了不少功夫，纰漏也比之前的科普文章少了很多，那么我也就你回应的内容进行相应的回应，来谈谈我的看法，并提出更多的问题，希望您这边能继续回应。
1. BCS的分类，你说BCS的分类是基于人体的研究来划分，这个观点我不太认同，BCS分类的本质是基于化合物的性质来划分的，而不是基于人体的研究来划分的，溶解度是由化合物的结构决定的（这点我们应该没有异议），渗透性在没有体内酶参与的情况下（如肠道转运蛋白）某种意义上也是化合物本身结构决定的，这个值是固定的（logP），从结构上来说441有一个呋喃糖环，所以其logP值应该是偏小的，这也是你我都认为其渗透性差的原因，因此决定441口服片剂的吸收效率是否能达到针剂的水平，最关键还是其渗透值是否能满足给药需求。如果441在猫体内确实存在渗透性很好的情况，这种概率虽然小但是也有，比如说有肠道蛋白参与转运，这是你提到的BDDCS分类系统涉及的内容，那么441就不属于BCS Ⅳ类，属于BCSⅡ类，那么441口服片剂的技术就并没有那么难，随便选几个合适的辅料压成片子就可以，更极端一点，直接磨碎了441，加点CMC-Na在生理盐水混悬一下就能达到治疗效果，而您在科普贴里面把药商的技术说的神乎其神，作为科普大神，夸大其词并不是一个好的做法。
2. 吉利德的问题，关于吉利德为什么不开发441作为口服片剂，您说的有一定的道理，我也想谈谈的我的观点，您说吉利德要追求利益最大化，这点我非常赞同。目前新冠疫情发展到现在，基本两三年都不可能结束，根据新闻报道，吉利德加足马力生产，瑞德西韦的产能到年底也仅能满足150万人次的需求，有分析师分析，目前吉利德靠瑞德西韦能够赚20亿美元左右。吉利德目前也在积极开发瑞德西韦的吸入制剂提高瑞德西韦的给药顺应性，扩大使用范围，这一切的目的都是为了多赚钱。
那么问题来了：如果441适合口服给药，以多赚钱的宗旨，吉利德为什么不开发441的口服片剂，这比吸入制剂顺应性更好，更容易推广使用，赚的钱更多吗？当然您也可以跟我说瑞德西韦的专利年限更长，441的专利时间只有9年了来解释吉利德为什么不开发441。但是你要明白一个逻辑，疫情还能延续2-3年，瑞德西韦能赚的钱也只有这几年，专利期的长短其实并不重要，争分夺秒的生产销售才重要（有点类似于索非布韦的故事，把丙肝患者都治好了，就无钱可赚）。另外顺便提一句，目前来说，eidd-2801这个化合物临床前数据比瑞德西韦好很多，目前已经进入临床二期了，如果一旦上市，留给瑞德西韦的赚钱的时间已经不多了，
3. BCS Ⅳ类的药物开发成片剂的确实有，我也没查文献，是我武断了，但是您给的文献里面提到的很多药物属于很老的药物，研发之初并没考虑过BCS分类系统，而目前FDA开展的老药再评价，已经过去几十年了还没完成，这些老药的临床疗效也值得质疑，另外这篇文献里面举例的的维生素C，维生素B2，这些药物的吸收是靠肠道内的转运蛋白进行转运的。放到441上面，是否也存在这种可能，可能性确实有，但对于片剂技术难度来说又回到我说的第一点上来了。
4. 药代数据的问题，如果您是制药行业的，您应该明白，任何上市销售的药品都会明确公开其药代数据，这并不存在什么保密性，也不存在什么利益之争，而现在药商这么不透明，就单凭您私下看了数据，就声称做过药代实验的药商就是靠谱的，就开始推广家长们用这么不透明的药物，用史迪仔妈妈的话来说，小动物也是生命，也需要有人爱，就只配用这么不透明的药吗？
5. 人身攻击我没什么好回应的,希望能多摆事实讲道理，才是搞科研人的态度，而不是在这里阴阳怪气。
最后
以上的123456只是对您的回应的回应，除此之外我还是要再提几个质疑，希望您予以回应：
1. 在您的科普文章中，您宣称mutian是第一家推出口服片剂的药商，您也看过相关药代数据的，您的评价是质量可用，那我姑且认为mutian的技术水平是过硬的，具体的药代数据我这边看不到，说明书上面的描述不是原始数据，不足以采信，那么我对于mutian的药片的质量判断信息就完全来自于mutian跟国外学者发表的文章《Oral MutianX stopped faecal feline coronavirus shedding by naturally infected cats》
先总结一下文章吧： 1）文章的名字是口服mutian®X阻止了自然感染猫粪便中猫冠状病毒的排除，所以这篇文章主要宗旨是通过检测猫粪便是否存在猫冠状病毒（FCOV）来判断治疗成功与否。 2）文章的实验方法主要是给与猫咪口服2mg/kg或者4mg/kg的mutian片剂，一般是连续给7天，随后检测猫咪粪便里面是否还存在猫冠状病毒。 3）文章的conclusion说This study showed that the oral administration of Mutian X tablets,at a dose of 4 mg/kg for four days, stopped shedding of FCoV from naturally infected cats.意思就是作者认为口服4天mutian®X就可以有效的阻止猫粪便中存在猫冠状病毒。
所以针对这篇文章我想提出我的疑问：
1.这篇文章中没有Dr.Pedersen发表文章里面有的相关的药代数据，所以我无法知道口服和注射是否等效。
2.治疗终点选取问题：这篇文章中给与的剂量是4mg/kg，给4天就完成了治疗目标（即在猫粪便中不存在猫冠状病毒），而Dr.Pedersen的论文中需要给与猫咪4mg/kg的注射剂12周，才有可能让猫咪不复发，这两篇文章的结论是相互矛盾的，一篇论文中需要长时间治疗（12周）才能治好猫传腹，一篇论文中只需要治疗4天就治好了（即在猫粪便中不存在猫冠状病毒），如果是您，您相信哪篇论文，您觉得那个终点才能算真正治疗终点？
3.您也是认可口服生物利用度比不上注射剂的，那么同样给与4mg/kg口服片剂就能跟4mg/kg的注射液等效吗？而且疗程还缩短了（4天vs12周），又快又好？
4.治疗结论问题：这篇文章中以粪便中不存在猫冠状病毒作为评价终点，使用441口服片达成这个结果，其实并不奇怪，口服片剂中的441虽然很难吸收进入血液，但也足够清除肠道中的FCOV，让粪便中的FCOV检测不出来。但这就意味着猫咪体内的Fcov都被清除掉了吗？意味着治疗好了吗？如果FCOV只存在肠道中，只需要清除掉肠道内的FCOV就可以治愈猫传腹，那么我认可片剂，这是一种局部给药的方式，那现在的注射剂作为全身给药的方式就没有意义，当然这也意味着推翻了Dr.Pedersen的治疗方案。
总体来说，这篇文章给我的疑惑很大，如果mutian的片剂真的有效，为什么只需要治疗4天天就算完成了治疗，包括治疗完成100多天的观察里面，都在粪便中检测不出Fcov，这意味着Dr.Pedersen的注射12周的治疗方案是过时没用的垃圾，以后猫主子们以后只需要口服4天片剂就能治疗成功，不需要额外的打针或吃药。
另外您也说过口服的生物利用度比不上注射，文章里面给4mg/kg的剂量，就姑且算口服生物利用度50%（给家长们的提示：50%这已经是很高的口服生物利用度了，BCSⅣ类化合物一般都在5%以下），那么口服4mg/kg的剂量相当于2mg/kg的注射剂量，2mg/kg的注射剂量4天就能达成Dr.Pedersen的
治疗结果，我只能说对国内药商的水平佩服之极，至于这文章造没造假，我也不得而知，各位看官自己判断。
2. 除了mutian以外，还有其他的药商片剂，您的文章中也提到您看过他们的药代数据，当然我也很好奇，我在这里弱弱的请求一下，能否帮我引荐一下药商，让他们给我看一下，微信推荐也好，豆油推荐也好，帮我问一下，我看完之后，我保证不会泄密，虽然我也不知道药代数据有什么好保密的。如果确实可信，我一定会在我的帖子继续update，并且大力推荐441口服片剂，可否？
我发完这个回应后，我本人账号就被猫传腹小组封禁掉及相关帖子都被删除了
三、关于口服片剂的更多讨论
1. 口服片剂是否可以跟针剂等效？
从我的个人认知来说很难（相关学术解释见一、二），目前上市场上最透明的口服产品应该是mutian的口服胶囊了，在他们的官网（https://www.mutianstore.com/collections/all）上能查到mutian胶囊的详细组成成分及价格，下文将对mutian的口服胶囊进行分析：
下图是mutian的口服胶囊成分（100mg/粒），相关翻译及成分作用见下
成分 含量 作用
Croin Ⅰ（藏红花素Ⅰ） 10mg 中药成分， 对FCOV无效
Nicotinamide Mononucleotide（烟酰胺单核苷酸） 15mg 参与细胞代谢（对FCOV无效）
Silymarin 12.5mg 水飞蓟素(保肝成分)
S-Adenosylmethionine（S-腺苷蛋氨酸） 7.5mg 参与细胞代谢（对FCOV无效）
Mutian X （441） 5mg 用于治疗FCOV的成分
Microcrystalline cellulose（微晶纤维素） 50mg 胶囊填充剂，崩解剂（对 441的吸收和渗透无任何帮助）
Mutian官网上的使用说明是给与猫100mg/kg/天，那么意味着猫一天只需要摄入5mg/kg/天的441即可，441的作为一个BCS Ⅳ类化合物，口服生物利用度通常在10%以下（无相关实验数据，根据行业内常识推导），因此mutian的胶囊口服吸收入血的441的量大概为0.5mg/kg/天，是远远小于针剂的4mg/kg/天。
成本分析
Mutian官网上的胶囊一盒（20粒X100mg）卖320欧元，相当于2500人民币，国内稍微便宜一些，这一盒的441的总共的量就只有5mgX20=100mg，而一瓶普通的针剂含量为75mg，目前市场价格仅卖500块钱左右，差价巨大，这也是为什么药商要推口服的原因，如果441口服片想要达到针剂的水平，估计一颗胶囊至少要含40mg/粒，才有可能，当然这也是一个估计数字，没做过相关实验，也不清楚，可能更高，药商是肯定不可能做到这么高含量的胶囊或者药片的，这做出来就是亏本，因此目前市面上的片剂在没有相关药代数据发布的情况，片剂很难跟注射剂等效。
2.口服片剂是否有效？
有许多猫家长从针剂转到口服后，发现猫咪的情况确实有好转，导致这一原因的结果有几点：
1.针剂转口服的情况下，针剂的高剂量441已经初步将猫咪体内的FCOV病毒清除掉了，残余的病毒量已经很少了，口服进入体内的441虽然不如针剂的剂量高，但也可以进一步的巩固疗效。
2. Dr. Pederson的论文中4mg/kg/天给与12周针剂的疗法是饱和治疗的方案，可以基本保证猫咪不会复发。然而每只猫的情况都不一样，我们对猫传腹病毒的最佳治疗方案了解的还不够多，低剂量的441并不代表不会起效，只不过复发风险会相对较大，前两天在猫传腹组里，看到一个猫主人发帖，干性的猫咪打针32天，因为疫情封城没药了，猫咪至今未复发。
3.家长们该如何看待口服片剂
不可否认，口服片剂的顺应性的确比针剂要好很多，猫不痛苦，人也方便，但是就目前而已，并无更多证据证明口服片剂和针剂是等效的，对于猫家长来说，如果能打针剂，还尽量打针剂。实在无法打针，建议将口服片剂的量提高一些，比如说药商建议1片/kg/天，提高到2片/kg/天或者更高，在口服片剂的数据不明确的情况下，只有提高剂量才能尽量保证猫不复发。
在国外的Fipslayer上也有相同的观点(http://fipslayer.com/gs-brands/). 。摘抄如下，懂英文的家长可以看一下。
My position on Oral forms of GS
New position on GS pills: Consider switching to pills after doing injections for “a while” and seeing your cats condition and blood work improve. At this time, I can only recommend Brava pills from the various pills out there.
Previous position on GS pills: As you read about treating FIP with GS-441524, you may see that there are oral forms of GS available. With oral forms, you give your cat pills or capsules instead of injections. This may seem appealing at first glance because giving shots sounds harder than giving pills. However, injection is the most reliable method of giving GS and here is why. The only published clinical trail regarding GS is the UC Davis paper and they only studied injection-type GS treatment. While they mentioned oral form should be possible, no one has published an actual clinical trial with any of oral GS products. While oral forms of GS have apparently worked on some cats, Dr. Pedersen has stated that absorption of any oral medication will vary from cat to cat. So pills can be expected to work better with some cats than others. Some cats are easy to pill and some very difficult. You won’t have injection pain but you may have diarrhea or vomiting. Some cats may back-slide or relapse due to poor absorption. In the case of Mutian’s product, they claim that the active ingredient in their capsules is not GS-441524 but rather what they call Mutian X. Based on that claim, Mutian feels that the Gilead patent does not apply to their product. If this is true, then the UC Davis paper about efficacy would also not apply. I feel strongly that GS treatment by injection has the highest probability of curing your cat’s FIP and is the only treatment method backed by published research. All that said, if you decide you want to treat with one of the oral forms of GS, I will do my to help you locate a reputable oral form.
最后
猫传腹是对猫来说曾经是一个相当于棘手的疾病，而由于441的面世，使得这种疾病已经比较容易被治愈，然而探索治疗这种疾病，寻找最佳的治疗方案，还需要科研人员和家长们的共同努力，祝各位家长们和小朋友们永远健康幸运！
我是药物研发行业的普通研发人员，也是一个猫家长，关注到441和猫传腹，主要是因为七月初，我朋友家的猫得猫传腹了，他求助于我，随后我就加入了豆瓣的猫传腹小组了解相关知识，在这个小组阅读了组管理员们发的文章，当看到猫传腹小组的卢克大神的口服片剂药商的科普贴后（见 随便写（五）随便聊聊口服药那些事），由于自己本身研究领域的问题，我产生了一些质疑，随后发了一个帖子，并提出一些相关质疑（见目录一），随后“卢克大神”于7月21号对我的帖子进行一些回应（见卢克 随便写（五）随便聊聊口服药那些事）。随后我于7月22日又对“卢克大神”的番外篇进行了更新的回复（回复内容见目录二），随后我个人账号就被猫传腹小组封禁，我个人帖子也被删除，因此我今天想再发一个帖子继续谈谈口服441片剂，希望能对患有猫传腹的猫家长们有一些帮助，也希望这个行业能够更加透明。
目录如下：（太长不看可以看三，想看理论分析，看一、二）
一、关于口服片剂的一些学术讨论
二、对卢克7.22的回应的回应
三、关于口服片剂的更多讨论
先上卢克的随便写（五）随便聊聊口服药那些事的相关链接
https://www.douban.com/group/topic/181523565/
一、关于口服片剂的一些学术讨论
1. 口服生物利用度，你的文章里面提到了肝脏的首过效应影响口服生物利用度，其实这是不准确的，影响口服生物利用度的原因有很多。我详细讲述一下药片口服后的过程吧：药片口服后进入胃肠道后，会经过药片崩解-药物颗粒溶出-溶解的药物分子基于浓度扩散原理接近胃肠粘膜-药物分子基于被动转运或主动转运的机制穿过肠壁-进入血液-首过效应。441是一个低渗透，低溶解度的化合物，这在BCS分类上属于Ⅳ类，这一类型的化合物是很难做成口服片剂进行给药的。原因有：1.溶解度差，很难溶出，导致吃下去的药物很有可能大部分都没有溶解，直接随着食物直接拉出体外了，2.渗透性差，即使溶解的那一小部分药物，接近胃肠道壁也很难透过肠壁被吸收（被动转运机制），因此决定441的口服生物利用度主要因素并不是首过效应，而是其自身的溶解度和渗透性。3.除此之外，441在胃肠道内的酸碱环境的稳定性未知，441在透过肠壁是否会遭遇到肠道的外排蛋白的外排也未知，441的肠壁首过效应也未知，以上都是影响441的口服生物利用度的次要原因。而441发挥作用的反而是其代谢后的三磷酸酯，这恰好是首过效应后的代谢产物。
2.药代实验，你提到的几个药商的口服片剂是否靠谱决定于有没有做药代实验，这个描述也是不准确的，决定是否靠谱不是因为药商做了药代实验，而是要看药代实验的数据。主要数据有药-时下曲线、血药达峰时间、血药最大浓度，半衰期 这几个关键的数据，这几个数据必须要达到跟皮下注射给药相同或相似的数据才可以说是否靠谱，而你的文章里面，看不到相关数据，也希望你能补充一下相关数据来证实口服片剂的靠谱性。
3. 我个人的观点：我自己本身是从事药物制剂研发的（药物递送），关注441和猫传腹主要还是因为身边朋友的猫得了猫传腹，他求助我之后，我就开始了解一下441这个药。从441的本身结构性质来说这个药物是很难做成片剂的（Dr.Pedersen说过有这种可能，我只能说可能性很小，他本身是从事药效学研究的，所以对于药物递送领域了解甚少），如果441能做成口服片剂，吉利德也不会开发瑞德西韦了。我们这个行业，口服给药是顺应性最好的，一个化合物能做成口服片剂，绝对不会做成注射剂，做成注射剂是没有办法的办法。所以市面上的药商说他们能开发出等效片剂，我对此表示质疑。
综上，我认为目前最靠谱的还是针剂，当然，楼主如果能拿出更多的证据，如：详细的药代数据（请上原始数据，不要随便撰写，造假的方式我知道一大把），那么的确能说服我片剂跟针剂是等效的。
二、对卢克7.22的回应的回应
首先，非常感谢卢克的回应，看的出来你这次写的很认真，也花了不少功夫，纰漏也比之前的科普文章少了很多，那么我也就你回应的内容进行相应的回应，来谈谈我的看法，并提出更多的问题，希望您这边能继续回应。
1. BCS的分类，你说BCS的分类是基于人体的研究来划分，这个观点我不太认同，BCS分类的本质是基于化合物的性质来划分的，而不是基于人体的研究来划分的，溶解度是由化合物的结构决定的（这点我们应该没有异议），渗透性在没有体内酶参与的情况下（如肠道转运蛋白）某种意义上也是化合物本身结构决定的，这个值是固定的（logP），从结构上来说441有一个呋喃糖环，所以其logP值应该是偏小的，这也是你我都认为其渗透性差的原因，因此决定441口服片剂的吸收效率是否能达到针剂的水平，最关键还是其渗透值是否能满足给药需求。如果441在猫体内确实存在渗透性很好的情况，这种概率虽然小但是也有，比如说有肠道蛋白参与转运，这是你提到的BDDCS分类系统涉及的内容，那么441就不属于BCS Ⅳ类，属于BCSⅡ类，那么441口服片剂的技术就并没有那么难，随便选几个合适的辅料压成片子就可以，更极端一点，直接磨碎了441，加点CMC-Na在生理盐水混悬一下就能达到治疗效果，而您在科普贴里面把药商的技术说的神乎其神，作为科普大神，夸大其词并不是一个好的做法。
2. 吉利德的问题，关于吉利德为什么不开发441作为口服片剂，您说的有一定的道理，我也想谈谈的我的观点，您说吉利德要追求利益最大化，这点我非常赞同。目前新冠疫情发展到现在，基本两三年都不可能结束，根据新闻报道，吉利德加足马力生产，瑞德西韦的产能到年底也仅能满足150万人次的需求，有分析师分析，目前吉利德靠瑞德西韦能够赚20亿美元左右。吉利德目前也在积极开发瑞德西韦的吸入制剂提高瑞德西韦的给药顺应性，扩大使用范围，这一切的目的都是为了多赚钱。
那么问题来了：如果441适合口服给药，以多赚钱的宗旨，吉利德为什么不开发441的口服片剂，这比吸入制剂顺应性更好，更容易推广使用，赚的钱更多吗？当然您也可以跟我说瑞德西韦的专利年限更长，441的专利时间只有9年了来解释吉利德为什么不开发441。但是你要明白一个逻辑，疫情还能延续2-3年，瑞德西韦能赚的钱也只有这几年，专利期的长短其实并不重要，争分夺秒的生产销售才重要（有点类似于索非布韦的故事，把丙肝患者都治好了，就无钱可赚）。另外顺便提一句，目前来说，eidd-2801这个化合物临床前数据比瑞德西韦好很多，目前已经进入临床二期了，如果一旦上市，留给瑞德西韦的赚钱的时间已经不多了，
3. BCS Ⅳ类的药物开发成片剂的确实有，我也没查文献，是我武断了，但是您给的文献里面提到的很多药物属于很老的药物，研发之初并没考虑过BCS分类系统，而目前FDA开展的老药再评价，已经过去几十年了还没完成，这些老药的临床疗效也值得质疑，另外这篇文献里面举例的的维生素C，维生素B2，这些药物的吸收是靠肠道内的转运蛋白进行转运的。放到441上面，是否也存在这种可能，可能性确实有，但对于片剂技术难度来说又回到我说的第一点上来了。
4. 药代数据的问题，如果您是制药行业的，您应该明白，任何上市销售的药品都会明确公开其药代数据，这并不存在什么保密性，也不存在什么利益之争，而现在药商这么不透明，就单凭您私下看了数据，就声称做过药代实验的药商就是靠谱的，就开始推广家长们用这么不透明的药物，用史迪仔妈妈的话来说，小动物也是生命，也需要有人爱，就只配用这么不透明的药吗？
5. 人身攻击我没什么好回应的,希望能多摆事实讲道理，才是搞科研人的态度，而不是在这里阴阳怪气。
最后
以上的123456只是对您的回应的回应，除此之外我还是要再提几个质疑，希望您予以回应：
1. 在您的科普文章中，您宣称mutian是第一家推出口服片剂的药商，您也看过相关药代数据的，您的评价是质量可用，那我姑且认为mutian的技术水平是过硬的，具体的药代数据我这边看不到，说明书上面的描述不是原始数据，不足以采信，那么我对于mutian的药片的质量判断信息就完全来自于mutian跟国外学者发表的文章《Oral MutianX stopped faecal feline coronavirus shedding by naturally infected cats》
先总结一下文章吧： 1）文章的名字是口服mutian®X阻止了自然感染猫粪便中猫冠状病毒的排除，所以这篇文章主要宗旨是通过检测猫粪便是否存在猫冠状病毒（FCOV）来判断治疗成功与否。 2）文章的实验方法主要是给与猫咪口服2mg/kg或者4mg/kg的mutian片剂，一般是连续给7天，随后检测猫咪粪便里面是否还存在猫冠状病毒。 3）文章的conclusion说This study showed that the oral administration of Mutian X tablets,at a dose of 4 mg/kg for four days, stopped shedding of FCoV from naturally infected cats.意思就是作者认为口服4天mutian®X就可以有效的阻止猫粪便中存在猫冠状病毒。
所以针对这篇文章我想提出我的疑问：
1.这篇文章中没有Dr.Pedersen发表文章里面有的相关的药代数据，所以我无法知道口服和注射是否等效。
2.治疗终点选取问题：这篇文章中给与的剂量是4mg/kg，给4天就完成了治疗目标（即在猫粪便中不存在猫冠状病毒），而Dr.Pedersen的论文中需要给与猫咪4mg/kg的注射剂12周，才有可能让猫咪不复发，这两篇文章的结论是相互矛盾的，一篇论文中需要长时间治疗（12周）才能治好猫传腹，一篇论文中只需要治疗4天就治好了（即在猫粪便中不存在猫冠状病毒），如果是您，您相信哪篇论文，您觉得那个终点才能算真正治疗终点？
3.您也是认可口服生物利用度比不上注射剂的，那么同样给与4mg/kg口服片剂就能跟4mg/kg的注射液等效吗？而且疗程还缩短了（4天vs12周），又快又好？
4.治疗结论问题：这篇文章中以粪便中不存在猫冠状病毒作为评价终点，使用441口服片达成这个结果，其实并不奇怪，口服片剂中的441虽然很难吸收进入血液，但也足够清除肠道中的FCOV，让粪便中的FCOV检测不出来。但这就意味着猫咪体内的Fcov都被清除掉了吗？意味着治疗好了吗？如果FCOV只存在肠道中，只需要清除掉肠道内的FCOV就可以治愈猫传腹，那么我认可片剂，这是一种局部给药的方式，那现在的注射剂作为全身给药的方式就没有意义，当然这也意味着推翻了Dr.Pedersen的治疗方案。
总体来说，这篇文章给我的疑惑很大，如果mutian的片剂真的有效，为什么只需要治疗4天天就算完成了治疗，包括治疗完成100多天的观察里面，都在粪便中检测不出Fcov，这意味着Dr.Pedersen的注射12周的治疗方案是过时没用的垃圾，以后猫主子们以后只需要口服4天片剂就能治疗成功，不需要额外的打针或吃药。
另外您也说过口服的生物利用度比不上注射，文章里面给4mg/kg的剂量，就姑且算口服生物利用度50%（给家长们的提示：50%这已经是很高的口服生物利用度了，BCSⅣ类化合物一般都在5%以下），那么口服4mg/kg的剂量相当于2mg/kg的注射剂量，2mg/kg的注射剂量4天就能达成Dr.Pedersen的
治疗结果，我只能说对国内药商的水平佩服之极，至于这文章造没造假，我也不得而知，各位看官自己判断。
2. 除了mutian以外，还有其他的药商片剂，您的文章中也提到您看过他们的药代数据，当然我也很好奇，我在这里弱弱的请求一下，能否帮我引荐一下药商，让他们给我看一下，微信推荐也好，豆油推荐也好，帮我问一下，我看完之后，我保证不会泄密，虽然我也不知道药代数据有什么好保密的。如果确实可信，我一定会在我的帖子继续update，并且大力推荐441口服片剂，可否？
我发完这个回应后，我本人账号就被猫传腹小组封禁掉及相关帖子都被删除了
三、关于口服片剂的更多讨论
1. 口服片剂是否可以跟针剂等效？
从我的个人认知来说很难（相关学术解释见一、二），目前上市场上最透明的口服产品应该是mutian的口服胶囊了，在他们的官网（https://www.mutianstore.com/collections/all）上能查到mutian胶囊的详细组成成分及价格，下文将对mutian的口服胶囊进行分析：
下图是mutian的口服胶囊成分（100mg/粒），相关翻译及成分作用见下
成分 含量 作用
Croin Ⅰ（藏红花素Ⅰ） 10mg 中药成分， 对FCOV无效
Nicotinamide Mononucleotide（烟酰胺单核苷酸） 15mg 参与细胞代谢（对FCOV无效）
Silymarin 12.5mg 水飞蓟素(保肝成分)
S-Adenosylmethionine（S-腺苷蛋氨酸） 7.5mg 参与细胞代谢（对FCOV无效）
Mutian X （441） 5mg 用于治疗FCOV的成分
Microcrystalline cellulose（微晶纤维素） 50mg 胶囊填充剂，崩解剂（对 441的吸收和渗透无任何帮助）
Mutian官网上的使用说明是给与猫100mg/kg/天，那么意味着猫一天只需要摄入5mg/kg/天的441即可，441的作为一个BCS Ⅳ类化合物，口服生物利用度通常在10%以下（无相关实验数据，根据行业内常识推导），因此mutian的胶囊口服吸收入血的441的量大概为0.5mg/kg/天，是远远小于针剂的4mg/kg/天。
成本分析
Mutian官网上的胶囊一盒（20粒X100mg）卖320欧元，相当于2500人民币，国内稍微便宜一些，这一盒的441的总共的量就只有5mgX20=100mg，而一瓶普通的针剂含量为75mg，目前市场价格仅卖500块钱左右，差价巨大，这也是为什么药商要推口服的原因，如果441口服片想要达到针剂的水平，估计一颗胶囊至少要含40mg/粒，才有可能，当然这也是一个估计数字，没做过相关实验，也不清楚，可能更高，药商是肯定不可能做到这么高含量的胶囊或者药片的，这做出来就是亏本，因此目前市面上的片剂在没有相关药代数据发布的情况，片剂很难跟注射剂等效。
2.口服片剂是否有效？
有许多猫家长从针剂转到口服后，发现猫咪的情况确实有好转，导致这一原因的结果有几点：
1.针剂转口服的情况下，针剂的高剂量441已经初步将猫咪体内的FCOV病毒清除掉了，残余的病毒量已经很少了，口服进入体内的441虽然不如针剂的剂量高，但也可以进一步的巩固疗效。
2. Dr. Pederson的论文中4mg/kg/天给与12周针剂的疗法是饱和治疗的方案，可以基本保证猫咪不会复发。然而每只猫的情况都不一样，我们对猫传腹病毒的最佳治疗方案了解的还不够多，低剂量的441并不代表不会起效，只不过复发风险会相对较大，前两天在猫传腹组里，看到一个猫主人发帖，干性的猫咪打针32天，因为疫情封城没药了，猫咪至今未复发。
3.家长们该如何看待口服片剂
不可否认，口服片剂的顺应性的确比针剂要好很多，猫不痛苦，人也方便，但是就目前而已，并无更多证据证明口服片剂和针剂是等效的，对于猫家长来说，如果能打针剂，还尽量打针剂。实在无法打针，建议将口服片剂的量提高一些，比如说药商建议1片/kg/天，提高到2片/kg/天或者更高，在口服片剂的数据不明确的情况下，只有提高剂量才能尽量保证猫不复发。
在国外的Fipslayer上也有相同的观点(http://fipslayer.com/gs-brands/). 。摘抄如下，懂英文的家长可以看一下。
My position on Oral forms of GS
New position on GS pills: Consider switching to pills after doing injections for “a while” and seeing your cats condition and blood work improve. At this time, I can only recommend Brava pills from the various pills out there.
Previous position on GS pills: As you read about treating FIP with GS-441524, you may see that there are oral forms of GS available. With oral forms, you give your cat pills or capsules instead of injections. This may seem appealing at first glance because giving shots sounds harder than giving pills. However, injection is the most reliable method of giving GS and here is why. The only published clinical trail regarding GS is the UC Davis paper and they only studied injection-type GS treatment. While they mentioned oral form should be possible, no one has published an actual clinical trial with any of oral GS products. While oral forms of GS have apparently worked on some cats, Dr. Pedersen has stated that absorption of any oral medication will vary from cat to cat. So pills can be expected to work better with some cats than others. Some cats are easy to pill and some very difficult. You won’t have injection pain but you may have diarrhea or vomiting. Some cats may back-slide or relapse due to poor absorption. In the case of Mutian’s product, they claim that the active ingredient in their capsules is not GS-441524 but rather what they call Mutian X. Based on that claim, Mutian feels that the Gilead patent does not apply to their product. If this is true, then the UC Davis paper about efficacy would also not apply. I feel strongly that GS treatment by injection has the highest probability of curing your cat’s FIP and is the only treatment method backed by published research. All that said, if you decide you want to treat with one of the oral forms of GS, I will do my to help you locate a reputable oral form.
最后
猫传腹是对猫来说曾经是一个相当于棘手的疾病，而由于441的面世，使得这种疾病已经比较容易被治愈，然而探索治疗这种疾病，寻找最佳的治疗方案，还需要科研人员和家长们的共同努力，祝各位家长们和小朋友们永远健康幸运！
炽天覆丨米神
