研究者首先发现,在低氧状态下,一种名为EPO的基因表达会上调,进一步研究发现EPO基因的上调源于一个名为HRE的基因元件(Semenza)。而作为氧敏感型转录因子HIF-α可以感知低氧状态结合到HRE元件上调控基因表达(Semenza)。HIF-α是一个可以在几乎所有细胞中表达的转录因子,但在高氧环境下会通过蛋白降解途径降解。后续研究进一步发现,一个名为VHL的蛋白对于HIF-α的存在与否起到关键作用(Kaelin)。在高氧状态下,HIF-α的脯氨酰残基被羟化 这一过程由脯氨酰羟化酶PHD催化,随后被VHL识别,进而被降解(Ratcliffe)。而在低氧状态下,羟基化不能发生,HIF-1α得以积累,进而入核结合至HRE上调控基因表达。这一调控机制覆盖了超过三百个基因,把控着氧应激下的细胞代谢、生长等等。