泗阳立县始于周而定于秦，至今已近3000年。其间隶治多变。西周建犹国，秦置凌县，西汉改称去犹县。汉武帝元鼎元年(公元前116年)建泗阳县,元鼎四年(公元前113年)设泗水国。此后，三国时称魏阳，南北朝时称淮阳县，唐时并入宿豫县，元明、清称桃源县，中华民国建立后，1914年复用泗阳县名。1939年，日军陷泗：1940年，泗阳建立抗日民主政权，次年冬，与周邻部分地区分设泗沭、泗阳、淮泗、运河特区4个县级民主政权。1944年，撤运河特区；1948年，裁淮泗入泗阳；1949年5月，泗沭县部分地区与泗阳县部分地区合并，基本恢复原泗阳建置，隶属淮阴专区。1970年，泗阳县属淮阴地区；1983年，实行市管县，属淮阴市管辖；1996年8月，划归新设宿迁市管辖；2004年2月，洋河、郑楼、仓集、中扬、屠园5乡镇从辖区划出，全县设12镇、6乡、2场、258个村(居)会；2005年8月，泗阳县城区行政区划调整，全县辖1镇、5乡、2场254个村(居)委会。
悠久的历史孕育了泗阳灿烂的文化。这里既有新石器时代、西周时代、西汉时代、魏晋时代、唐宋时代的历史遗存，更有闻名中外的汉泗水古国王陵：既有秦嘉、刘世勋、韩恢、樊炎等早已光耀史册、留芳千古的英才先贤、仁人志士，更有孙耀宗、刘永安、李耀、魏其虎、董正英等彪炳千秋、永垂不朽的革命先烈，既有张相文、张星娘、胡明复、胡刚复、林大木、卢廷兰等历代专家学者,更有杨敦先、漆贯荣、朱汉章等当代科技界、法学界、医学界权威；还有张学同、熊翠花、王明然、王希等获“全国劳动模范”、“先进工作者”称号，同样倍受全县人民尊敬的普通劳动者。所有这些，共同演绎出一曲曲动人的传统与现代、物质与精神水乳交融的泗阳历史文化壮歌。